乌司他丁用于脓毒症

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,关注脓毒症,乌司他丁,-,理想的非特异性抗炎药物,ICU,严重脓毒症发生率,中国现代医药杂志,2008,年,8,月第,10,卷第,8,期,Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis:a multicenter doubleblind,randomized controlled trial,8.68%,巴西,德国,中国,十家大学附属医院的外科,ICU,2004,年,12,月,1,日至,2005,年,11,月,30,日,3665,例患者,27.3%,11%,11.8%,澳大利亚,什么是脓毒症？,脓,毒症是,sepsis,译名，国内译名有所不同。,脓,毒症被定义为“合并感染的全身炎症反应”。,严重,创伤、早期控制不力的感染、免疫功能损害的患者均为脓毒症的高危人群。部分基因多态性的人群也是高危。,多种原因导致,的机体免疫炎症反应紊乱被认为是发病的主要机制。,全身炎症反应是主线,，免疫麻痹是帮凶，原发疾病控制不力是罪魁祸首。,全身炎症反应是主线,无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，而应该是,抗炎与免疫刺激治疗并举的免疫调理治疗策略。,抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。,林洪远，管向东等，中华医学杂志,2007,年,2,月,13,日第,87,卷第,7,期,抗炎和免疫刺激并举的治疗策略,林洪远，管向东等，中华医学杂志,2007,年,2,月,13,日第,87,卷第,7,期,免疫药物的选择,对乌司他丁（尿胰蛋白酶抑制剂，,UTI,）的关注和研究源于西方（,Bauer,1909,年），由于尿中含量甚低、人口少，以及西方对血尿制品门槛高，因而阻碍了他们在,UTI,药品化上的发展。,1979,年日本在获得了,UTI,提取技术后，迅速推广其药品生产。,中国在,1999,年成功上市乌司他丁。,乌司他丁的研发,乌司他丁具有可靠的安全性,乌司他丁半衰期很短。健康男性,30,万,U/10ml,静脉注射给药后，清除半衰期为,40,分钟。,日本乌司他丁上市后研究数据显示：,总病例,8710,例中，,74,例（,0.8%,）出现副作用。,8,乌司他丁是机体重要抗炎屏障,感染、外科手术中组织损伤,(,炎性过程,),中性粒细胞、巨噬细胞、,肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞,释放,丝氨酸蛋白酶,加速病原体的清除,血浆和尿液中,UTI,浓度增加,H.Kobayashi,Endogenous anti-inflammatory substances,inter-a-inhibitor and bikunin,Biol.Chem.2006;387:154549,MJ Pugia et al,Bikunin(urinary trypsin inhibitor):structure,biological relevance,and measurement,Adv Clin Chem.2007;44:223-45,C,端,K,区：,抑制多种水解酶,N,端,K,区：,抑制组织蛋白酶,G,和弹性蛋白酶,O-,硫酸软骨素糖链：,与细胞、钙结合，,稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放,N-,糖链：,调节内皮细胞与单核细胞、,粒细胞、淋巴细胞的结合力,Michael J.et al.,Clin Chem Lab Med 2005;43(1):116,独特的结构决定了,独特的抑酶抗炎功效,乌司他丁是酶抑制剂,乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点，能,同时,独立抑制多种酶的活性，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶、弹性蛋白酶和羧基肽酶等，因此具有,广谱性,。,乌司他丁活性基团非常稳定，去掉乌司他丁分子上的糖链，仍保持抑制胰蛋白酶的活性，故乌司他丁降解形成的低分子产物仍对酶有高效抑制作用，具有,高效性,。,应用药理,(,日,),1986,31(3):663,1.Caroline M,et al.Journal of Cell Science 116,1863-1873(2003),2.Naohiro Kanayama,et al.BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS,238,560564(1997),3.Hidenori Matsuzaki,et al.CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY,Nov.2004,p.11401147,4.Seiji Kanayama,et al.,Journal of Endotoxin Research,2007 13:369,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,Ca,+,Ca,2+,Ca,2+,TNF-a,刺激因子,Ca,2+,ERK1/2,磷酸化,NF-B/Egr-1,活化,TNF-a/IL-1,TNF-a,TNF-a,TNF-a,TNF-a,TNF-a,硫酸软骨素糖链,结合,Ca,2+,结合,细胞,X,X,X,抑制钙内流，阻断信号转导，减少,TNF-a/IL-1,产生,X,稳定细胞膜,抑制,TNF-a/IL-1,释放，阻断炎症级联反应,稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害,12,乌司他丁是膜结构稳定剂,当前，乌司他丁作为治疗急性胰腺炎最重要的药物,之一,已,在临床被广泛运用，并取得良好疗效。,根据其,药理,机制，,UTI,的,治疗作用不,应局限在某一疾病，而应该针对的是一种状态，即严重的全身炎症反应,。,例如，急性胰腺炎本质上就是,全身炎症反应性损害。,基于这种认识，目前对乌司他丁治疗研究的范围相当广泛,，其中乌司,他,丁在脓,毒,症的治疗研究成为了热点。,乌司他丁的临床应用,鼠腹腔注射酵母多糖,MODS,模型,1),血清,TNF-a,和,sICAM-1,显著增加,2),肝肾功能异常,3),肝、肾、肺器官病理学改变,4),肝、肾、肺,TLR4 mRNA,明显增加,乌司他丁治疗,1,、显著降低酵母多糖诱导的血清,TNF-a,和,sICAM-1,升高及器官组织,TLR mRNA,。,2,、有效削弱多糖诱导的生化和组织学异常的发展。,3,、成功降低,MODS,相关的死亡。,研究一：乌司他丁能够防止器官损伤和功能衰竭，具有治疗,MODS,作用,Q.Yang et al./Biologicals 38(2010)552e556,Q.Yang et al./Biologicals 38(2010)552e556,研究一：乌司他丁能够防止器官损伤和功能衰竭，具有治疗,MODS,作用,研究二：乌司他丁改善免疫功能,CD,4,+,%,CD,4,+,/CD,8,+,CD,3,+,/HLA-DR,+,对照组,乌司他丁组,常规治疗组,淋巴细胞数,(x10,12,),*,*,*,*#,*#,*,*,*#,*,*,#,*,#,邢金燕等，中华急诊医学杂志,2006,年,5,月第,15,卷第,5,期,2003-2006,年由解放军总院林洪远教授主持一项全国多中心治疗严重脓毒症的,RCT,研究。,21,家三甲医院的,ICU,参与了此研究，共计,433,份病例被纳入。,治疗联合应用,UTI 60,万,u/d,，,Ta1 3.2mg/d,，连续,7,天。,林洪远，管向东等，中华医学杂志,2007,年,2,月,13,日第,87,卷第,7,期,研究三：多中心临床研究证实显著的疗效,第二阶段全分析集：,28,天绝对存活率提高,13.2,，相对存活率提高,21.4,；,90d,绝对存活率提高,15.0,，相对存活率提高,31.2,林洪远，管向东等，中华医学杂志,2007,年,2,月,13,日第,87,卷第,7,期,此系列研究获得,2010,年中华医学科技奖一等奖和,2011,年国家科学技术进步奖二等奖,%,(P=0.0088),(P=0.0054),研究三：多中心临床研究证实显著的疗效,研究四：乌司他丁对重症脓毒症患者,炎性反应的影响及疗效评价,重,症脓毒症患者,63,例。,随机分成：对照,组,(,组,n=21),UTI,1,万,U/kg/d,组,(,组,n=21),UTI,2,万,U/kg/d,组,(,组,n=21),治疗,前及治疗后,5d,分别采外周血检测,TNF-,、,IL-1,、,IL-10,、,MDA,和,SOD,水平并,进行,APACHE,评分。记录,28d,病死率,。,倪红英，方强等,.,中国急救医学,2008,年,4,月第,28,卷第,4,期,乌司他丁有效抑制促炎因子,倪红英，方强等,.,中国急救医学,2008,年,4,月第,28,卷第,4,期,与,I,组比较：,*P0.05,*P0.01,；与治疗前比较：,#P0.05,；与,II,组比较：,P0.05,乌司他丁,(2,万,U,组,),相比（,1,万,U,组），疗效更明显。,乌司他丁明显改善重症脓毒症患者病情,并且降低28d的病死率,倪红英，方强等,.,中国急救医学,2008,年,4,月第,28,卷第,4,期,与,I,组比较，,*P0.05;*P0.01,；与治疗前比较，,#P0.05,乌司他丁,(2,万,U,组,),相比（,1,万,U,组），疗效更明显。,小 结,全身炎症反应是脓毒症发生发展的主线。,免疫调理治疗是脓毒症的重要治疗策略。,乌司他丁,抑酶抗炎,，,改善免疫功能,；,乌司他丁能,保护重要,脏器，提高患者,28,天和,90,天存活率；,乌司他丁疗效与剂量具有正相关性。,乌司他,丁是理想的非特异性抗炎治疗药物,。,THANKS,