儿童ALL规范诊断

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,儿童急性淋巴细胞白血病的 规范化诊治,首都医科大学附属北京儿童医院,吴敏媛,小儿白血病是可治之症,50年代前急性白血病仅活数月,70年代单剂化疗药使小儿ALL存活率为20%，80年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射ALL存活率达50%,近30年随着诊断技术（特别是染色体、分子生物学技术）提高能准确分型及预后判断，化疗方案不断改进，骨髓移植的开展，近来小儿ALL5年EFS达70%-80%,.,小儿各种恶性肿瘤发病,小儿恶性肿瘤的年发病数为43.9/100,万,上海地区92年统计,背景,白血病是儿童时期发病率最高的恶性肿瘤,发病率为34/100万，并呈上升趋势,我国每年有1万5千左右的新发儿童白血病，70%为急性淋巴细胞白血病（ALL）,流行病学及发病特点,小儿白血病的发病率及特点,白血病类型 成人 小儿,急性 : 慢性,80 : 20 95 : 5,急淋 : 急粒,40 : 60 75 : 25,慢粒 : 慢淋,20 : 1,只见慢粒,白血病发病 白血病发病率为27.6/100万人口,我国小儿每年新白血病发生约为15,000例。,先进治疗组治疗,ALL,的效果,Pui CH, New Engl J Med,2004,挑战,提高整体ALL疗效（规范化临床试验）,仅单中心提高几个百分点不够,救治病人范围再扩大,结合临床的科研个性化（在以上基础),基因分型,药物基因（研究药物疗效个体差异遗传学特征）,微小残留病（MRD）,临床路径背景下我们的任务,我们高超的医术，让政策的阳光得以拯救一大批儿童白血病,治疗范围扩大要求队伍扩大并能迅速提高水平,治疗目标治愈EFS7080,创造好条件,治疗组（资质、水平）、病房设施、实验室、治疗室、必备药品,学习先进理念，不断进步,多中心协作组（互相提携）,临床路径背景下我们的任务,MICM诊断是基础,建立技术检测平台（标本集中）,加强分子生物学分型,治疗方案,应用规范方案：科学、严谨、里表一致,早期评估,建立登记随访等管理制度,仅依靠细胞形态学方法,仅MI或MIC分型:检查不全面（如成熟B细胞）、 染色体阳性率低（淋巴细胞培养难）,虽然开展了分子生物学检查，但只检查少数几种融合基因，且方法不统一,存在问题,规范化工程,诊断技术MICM,危险度确定及分型按型治疗,早期评估,恰当的化疗方案,多中心协作,儿童,ALL,的规范化诊断,基础与临床进步,7080年代,骨髓形态学(M),5年CCR 50%,90年代,2000年,骨髓形态学-免疫学,(MI),5年EFS 70%,骨髓形态学-免疫学,-细胞遗传学-分子,生物学(MICM),5年EFS 80%,COAP方案,CODP方案,VDLD方案,MIC/MICM,检测,不仅对进一步识别白血病的本质、研究白血,病发病机制和生物学特征有重大意义。,根据MICM分型及宿主特点（如外周血白细胞,计数、年龄）等精确地划分ALL危险度,获取诊断时白血病标志物进一步检测MRD,对指导临床治疗和预后判断具有实用价值,(经济）,免疫学检查,细胞遗传学检查,分子生物学检查,t(9;22)形成的BCR/ABL融合基因,Pui CH,et al. NEJM 04,分子生物学分型及预后相关,临床、生物学特征与RFS、EFS（BCH03,642例总结）,临床生物学特征与RFS、EFS,（BCH03,642例总结）,注：性别、年龄、白细胞数、免疫表型、融合基因及危险度分组的中各组EFS、RFS的差异均有统计学意义,儿童,ALL,预后因素,Blood Cells, Molecules and Diseases, 2007, 39:160-163,危险因素,诊断时白细胞数： WBC5010,9,/L,诊断时年龄:年龄1岁; 10岁,免疫分型T-ALL；成熟B-ALL,染色体低二倍体,染色体核型及融合基因不好,早期治疗反应：,泼尼松试验治疗第8天白血病细胞数1000/ul,诱导缓解治疗第15天、33天骨髓缓解状态M2、M3,MRD水平高,年龄,细胞遗传学,融合基因,免疫表型,WBC,初步划分,危险度,临床分型,细胞形态,标危,ALL,WBC50109/L同时年龄1岁且10岁；,第8天外周血幼稚细胞1000/l（即强的松反应良好）；,非T-ALL，即B系ALL（除外成熟B）;,所有t(12;21)或TEL-AML1融合基因；,无t(9;22)或BCR/ABL融合基因；,无t(4;110或MLL/AF4融合基因；,无t(1;19)或 E2A-PBX1融合基因;,治疗第15天骨髓呈M1或M2，第33天骨髓完全缓解,第33天MRD(PCR或流式细胞术)10-4,必须同时符合以上几条,中危ALL,第8天评估强的松反应良好）；,无t(9;22)或BCR/ABL融合基因；,第33天MRD5%)，呈M2/M3,不论年龄和白细胞数，只要符合以上条件之一即可诊断为HR,儿童,ALL,的规范化治疗,存在问题,化疗不足：不缓解，复发（后期复发）,过渡化疗：增加化疗相关死亡、远期毒性及生活质量下降,方案选择不当：儿童用成人化疗方案，ALL/AML相混,自创方案（无处出）,随意性很大（方案、剂量）,忽视一些行之有效、简捷、基础工作（如检测技术与方法）,一些医生家长存在误区：方案宁强勿弱,为“保险” 延长化疗时间，对长期化疗危险性认识不足,国外标危急淋治疗方案简介,治疗步骤程序合理,早期强烈化疗，包括诱导缓解治疗、巩固治疗（即庇护所预防）和再诱导治疗（延迟强化）,1.诱导缓解治疗（期中等强度，期高强度）,2.缓解后巩固治疗（中强度）,3.再诱导治疗（很必要）：BFM组未再诱导110例，,6年 EFS仅585%；给予再诱导175例，6年EFS,873%；,后期维持治疗：原则为低强度长疗程23年,。,CCLG-,08方案设计思路,分型：NCI标准,实验室技术：采用WHO标准MICM,采用国际接轨、统一CCLG/AL-08化疗方案,参考北京儿童医院98、2003/ALL；香港威尔斯亲王医院；德国BFM；美国St Jude儿童研究医院；美国COG；荷兰协作组经验。,MRD采用美国St Jude儿童研究医院、德国BFM,低危,中危,高危,高水平MRD,早期治疗,维持原,治疗强度,提高,治疗强度,现代治疗模式,宿主特征,免疫表型,细胞遗传学,融合基因,危险度初评,MRD阴性或,低水平MRD,形态学,CCLG,-08,方案设计思路,早期评估,泼尼松试验(D8),形态学方法骨髓缓解状况（D15、D33）,分子生物学方法微小残留病（流式、PCR),MRD,的临床意义,治疗第一年内MRD阳性率变化,MRD,在调整危险度分型作用,p,2.3210,-70,MRD对复发的预警作用,MRD,的临床意义,复发前MRD水平升高,MRD水平始终较高,TP2时MRD10,-4,克隆演化或第二白血病,早期评估的意义,ALL诊断时与评估后分组对比,CCLG-08,方案特点,化疗强度：SR降低，HR增加,CNS预防：HD-MTX、鞘注，仅CNS3颅脑放疗,减少严重骨髓抑制药物（CTX、DNR)重用DEX、,L-Asp,在标、中危取消鬼臼类药物,在一些中心进行MRD检测并用于调整方案,CCLG-ALL 2008治疗方案一览表,CCLG-ALL 2008,-,高危（HR）,HR-1,Dex 20mg/m2.d,PO/iv,tid,D1-5；,VCR 1.5 mg/m2.次,静推；,HD-MTX 5 g/m2.次,D1；,CTX 200mg/m2.次,静点1h,Q12h(Mesna解救),D2-4(5次)；,HD-Ara-C 2000mg/m2.次,静点3h,Q12h,D5（共2次）；,L-ASP 25000u/m2.d,静点6h,D6；,IT D1。,CCLG-ALL 2008,-,高危（HR）,HR-2,Dex 20mg/m,2,.d,PO tid,D1-5；,VDS 3 mg/m,2,.次,静推D1、6；,HD-MTX 5 g/m,2,.次, D1；,IFO 800mg/m,2,.次,静点1h,Q12h(Mesna解救),D2-4)；,DNR 30mg/m,2,.d,静点24h,D5；,L-ASP 25000u/m,2,.d,静点6h,D6；,IT D1（CNSL加D5）；,有HLA配型合适供者，进行造血干细胞移植。,CCLG-ALL 2008,-,高危（HR）,HR-3,Dex 20mg/m2.d,PO tid,D 1-5；,HD-Ara-C 2g/m2.次,静点3h,Q12h,D1-2（共4次）；,VP16 100mg/m2.次,静点2h,Q12h,D3-5（共5次）；,L-ASP 25000u/m2.d,静点6h,D6；,IT D5。,重复HR-1、HR-2、HR-3,BMT适应症,初治HR-ALL，复发ALL,有合适配型高危ANLL,不可按成人标准衡量儿童,评估利弊,BMT高风险,绝非根治性,共收治,1091,例儿童ALL，男：女=1.49:1，中位年龄4岁(0.516岁),标危480例(44.0%)，中危395例(36.2%)，高危216例(19.8%),D15 CR率78.5%，D33 CR率,94.7%,BM复发率4.4%，CNS复发率0.6%，睾丸复发率0.15%,缓解期内死亡29例(2.7%)，失访或放弃57例(5.2%),CCLG-2008方案疗效显著,低危：94.81.2%，480例,中危：88.52.1%，395例,高危：61.78.2%，216例,p0.0001,预期3年EFS为,86.8%1.9%,，中位随访时间17个月,CCLG-2008方案疗效显著,