药品上市后安全性研究方法学进展詹思延

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2010-5-26,国家规划抗结核病药品致肝损害研究,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,2010-5-26,国家规划抗结核病药品致肝损害研究,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,2010-5-26,国家规划抗结核病药品致肝损害研究,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,2010-5-26,国家规划抗结核病药品致肝损害研究,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,2010-5-26,国家规划抗结核病药品致肝损害研究,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,药品上市后安全性研究方法学进展,詹思延,药品上市后安全性研究中心,汇报提纲,上市后监测方法,从被动走向主动,研究设计和分析方法,针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新,针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展,面临的挑战,2,上市前临床试验,局限性,观察对象样本量有限,观察时间短,病种单一,多数情况下排除老人、孕妇和儿童,罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现,需要开展上市后风险评估,上市后监测方法,:,从被动到主动,被动监测（,passive surveillance,）,基于,自发报告的,ADR,监测,主动监测（,active surveillance,）,重点药物,/,医院监测,处方,-,事件,监测,专题调查,安全警戒计划,(Mini)Sentinel Initiative,OMOP,（,Observational Medical Outcomes Partnership,）,4,上市后监测方法,被动监测,5,生产企业药品重点监测工作指南,4.,研究设计,研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不良反应发生特点来确定。,常用的流行病学研究设计均可作为重点监测的研究手段,，,推荐采用观察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究，但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必要补充，但不应作为主要的研究方法。,上市后监测方法,主动监测,专题调查,:,传统流行病学方法,队列研究,病例对照研究,病例系列,生态学研究,8,ADR,发生率,需观察的病例数,1,例,2,例,3,例,1/100,300,480,650,1/1,000,3,000,4,800,6,500,1/2,000,6,000,9,600,13,000,1/10,000,30,000,48,000,65,000,欲发现,1,2,3,例,ADR,需观察病例数,(95%,把握度,),上市后监测方法,主动监测,大数据时代（,Big data,）,哨点计划（,Sentinel Initiative,）,FDA,发起并支持的高效、可持续的监测系统,利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的主动安全监测,多方面合作：大学、研究机构、保险公司等,20,个单位,30,亿个处方记录、,24,亿个就医记录、,4000,万个急性住院记录、,1300,万人化验数据等,9,http:/mini-sentinel.org/,10,上市后监测方法,主动监测,大数据时代（,Big data,）,迷你哨点计划（,Mini Sentinel Initiative,）,药物安全性研究应用实例：,血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病,戒烟药与心脏疾病,口服降糖药与过敏反应,治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风,直接凝血酶抑制药,/,华法林和出血,非典型抗精神病药物与过敏反应,11,上市后监测方法,主动监测,大数据时代（,Big data,）,OMOP:,FDA,、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合作项目,以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理,完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药品风险，改善上市后药品安全监测,分布式网络研究伙伴：,Humana,Regenstrief,SDI Health,VA center for Medicine Safety,Partners HealthCare,数据结构统一和标准化：通用数据模型（,Common Data Model,）,12,http:/omop.org/,OMOP,13,OMOP Extended Consortium,OMOP Research Core,Distributed Network,HumanaHSRC,PartnersHealthCare,Regenstrief,SDI Health,Centralized data,GE,Research Lab,Thomson Reuters,VA,上市后监测方法,OMOP,14,数据源,1,数据源,2,数据源,3,OMOP,分析结果,分析方法,转换成,OMOP,通用数据模型,通用数据模型在,OMOP,数据分析中的作用,15,研究设计和分析方法,信号识别,与数据挖掘,（,signal,detection&data mining,）,比值,失衡测量法,(Measures of Disproportionality),预测模型法,(Predictive Modeling),聚类分析法,(Clustering or Database Segmentation,),处方序列分析（,prescription sequence analysis,）,MaxSPRT,等方法,16,比值失衡测量法,可疑事件,所有其他事件,可疑药物,A,B,所有其他药物,C,D,报告比值比,(reporting odds ratio,ROR)=AD/BC,荷兰,比例报告比,(proportional reporting ratio,PRR)=A/(A+C)/B/(B+D),英国,信息成分（information component,IC）贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（BCPNN）-WHO,相对比值比(Relative Rate,RR)-FDA,信号的挖掘,眼葡萄膜炎与利福布丁,比例报告,比,(PRR)=,(41/55)/(754/592 712)=,586,Chi-Square(1df)=22 740,P,0.0000,报告比值比,(ROR),=,(41*591958)/(754*14)=,2299,Chi-Square(1df)=22187,P,0.0000,数据来源：,UK Yellow Card database,PRR,或,ROR 10,提示高度相关,眼葡萄膜炎,所有其他事件,合计,利福布丁,41,14,55,所有其他药物,754,591 958,592 712,信号的挖掘,处方序列分析（,PSA,）,基于现有的、完备的处方记录数据库,某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征,基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺序表现出特定的频率分布,药物,A,是最初处方药，可以引起特定的不良反应,不良反应需要药物,B,来治疗,数据库中,A,、,B,两药的使用频率发生变化,研究设计和分析方法,信号检验,19,处方序列对称分析（,PPSA,）,通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称性，来评价药物与事件是否存在关联,研究设计和分析方法,信号检验,处方序列数据库,提取出研究的队列人群,（联合处方了指示药和标签药的个体）,“,causal,”组,（先处方指示药，后处方标签药）,“,non-causal,”组（先处方标签药，后处方指示药）,20,处方序列分析,研究设计和分析方法,信号检验,21,研究设计和分析方法,信号检验,队列研究（,Cohort study,）,病例对照研究,(Case-control study),巢式病例对照（,Nested case-control,）,病例,-,时间,-,对照（,Case-time-control,）,病例交叉（,Case-crossover,）,实验研究（,RCT,）,22,雌激素替代疗法,(HRT),是否可以降低发生冠心病,(CHD),的风险,结局,RCT,观察性研究,结直肠癌,0.63(0.43-0.92)0.66(0.59-0.74),股骨骨折,0.66(0.45-0.98)0.75(0.68-0.84),脑卒中,1.41(1.07-1.85)1.45(1.10-1.92),肺栓塞,2.13(1.39-3.25)2.1(1.2-3.8),CHD1.29(1.02-1.63)0.61(0.45-0.82),New Engl J Med,2003;348:645,研究设计和分析方法,RCT V.S.Cohort,23,What is wrong in Obs?,“Higher socioeconomic status is associated with lower rates of cardiovascular disease and higher rates of HRT.”,“Thus,rather than HRT keeping women healthy,healthy women were taking HRT.”,Ann Intern Med,2002;137;290,Not adjusted for socioeconomic status,Adjusted for socioeconomic status,BMJ,2004:329;869,研究设计和分析方法,RCT V.S.Cohort,24,Do the results of well-designed observational studies systematically differ from results of RCT?,Conclusion,:“Contrary to prevailing beliefs,results,from well-designed observational studies,did not systematically overestimate the magnitude,of associations between exposure and outcome,compared with randomized,controlled trials.”,New Engl J Med,2000;342:1887,研究设计和分析方法,信号检验,25,研究设计和分析方法,信号检验,巢式病例对照研究,26,病例交叉设计,1991年由,Maclure M,提出。可用于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用。,研究设计和分析方法,信号检验,28,(Toh S,et al.Contraception,2011,83(5):418425),研究设计和分析方法,信号检验,病例交叉设计举例：抗生素使用与口服避孕失败,29,病例,-,时间,-,对照设计,、,研究设计和分析方法,信号检验,31,研究设计和分析方法,控制混杂偏倚的分析方法,分层分析（,stratified analysis,）,多因素模型（,multiple regression,）,倾向评分（,propensity score,）,工具变量（,instrument variable,）,33,多因素模型,Outcome,结果变量的性质,Statistical Models,统计模型,Continue,连续性指标,血压下降，减少体重，胆固醇降低,Multiple linea