小儿急性淋巴细胞白血病的诊断和治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,小儿急性淋巴细胞白血病的诊断和治疗,1、舟遥遥以轻飏，风飘飘而吹衣。,2、秋菊有佳色，裛露掇其英。,3、日月掷人去，有志不获骋。,4、未言心相醉，不再接杯酒。,5、黄发垂髫，并怡然自乐。,小儿急性淋巴细胞白血病的诊断和治疗小儿急性淋巴细胞白血病的诊断和治疗1、舟遥遥以轻飏，风飘飘而吹衣。,2、秋菊有佳色，裛露掇其英。,3、日月掷人去，有志不获骋。,4、未言心相醉，不再接杯酒。,5、黄发垂髫，并怡然自乐。小儿急性淋巴细胞白血病的诊断和治疗第四军医大学西京医院儿科,潘 凯 丽一、前 言白血病是造血系统恶性增生性疾病，是造血干细胞在分化过程中于某一阶段分化阻滞并恶性增殖的疾病。,白血病在人群中年发病率约为35/10万人口，按此计算，我国15岁以下儿童每年新发生白血病病例在15000人左右，占小儿各种恶性肿瘤之首。,在小儿白血病中急性白血病占绝大多数，即97%，而慢性白血病约占3%。,在急性白血病中，急性淋巴细胞白血病（,ALL）,占7085%，急性非淋巴细胞白血病（,ANLL）,占1530%。,其死亡率在国际上占小儿总死亡率中第二位（仅次于意外损伤），结果见表。,各年龄组儿童前五位死因疾病排位,序位,028天,（,n=144),29天1岁,3岁,(,n=44),7岁,（,n=46),12岁,（,n=43),1,新生儿硬肿症（63）,支气管肺炎,（82）,白血病及恶性肿瘤（10）,白血病及恶性肿瘤,（10）,白血病及恶性肿瘤,（14）,2,新生儿肺炎（31）,败血症（17）,肺炎,（9）,再障,（6）,肾衰,（7）,3,败血症,（21）,中枢神经系统感染（7）,重症感染,（7）,颅内出血,（5）,心肌病,（5）,4,新生儿窒息,（10）,先天畸形,（5）,中枢神经系统感染（6）,瑞氏综合征,（4）,败血症,（4）,5,早产儿、低体重儿（9）,重症腹泻,（4）,颅内出血,（3）,先心病,（4）,再障,但是近些年随着缓解率的提高，小儿恶性肿瘤的总病死率从过去的80/100万儿童降至40/100万儿童人口。,小儿白血病，尤其是,ALL,的疗效已有了长足的进步，已经成为可以治愈的恶性肿瘤，是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤之一。,我国上二医新华医院及北京儿童医院小儿,ALL 5,年无病生存率已提高到75%以上，国际上德国的,BFM,协作组、美国的,ST Jude,儿童医院均在80%以上，甚至更多。许多资料表明，第1年内复发为20%，第24年复发每年23%，自诊断起存活6年无复发，获长期存活和治愈是可能的。,二、急性淋巴细胞白血病（,ALL）,的分型,MIC,分类（1986年）：,形态学（,morpholgoy),免疫学（,immuology),细胞遗传学（,cytogenetics,),FAB,分型（形态学分型）1976年,FAB,协作组根据白血病细胞形态将,ALL,分为,L,1,、L,2,、L,3,三个亚型。,其中,L,1,最常见，约占70%，,L,2,25%，L,3,50%，,采用形态学分型70%以上可以确诊。,免疫学分型,主要是根据,T、B,细胞膜表面分化程度（,CD）,和免疫球蛋白（,SmIg）,的表达不同，将,ALL,分为,T-ALL B-ALL,非,T-ALL,非,B-ALL,应用流式细胞仪及单克隆抗体技术后，近年来将,ALL,为分,T,细胞系，,B,细胞系二大系列，根据细胞分化阶段的不同，对,McAb,的反应不同及免疫球蛋白基因重排、,T,细胞受体（,TCR）,基因重排的不同又将,B、T,细胞分别分为若干亚型，如前,B,细胞,ALL（Pre-BALL)、,成熟,B,细胞,ALL（B-ALL）,等。,细胞遗传学分型,细胞遗传学分型不仅对白血病发病机制的研究具有重要意义，对于儿童，它又是一项独立于其它临床和生物学指标的预后因素，,ALL,的染色体核型异常可表现为数量异常、结构异常。,数量异常:亚二倍体（染色体数小于46条）,超二倍体（染色体数大于46条),假二倍体（46条，但有易位、,倒置、重排等）,据众多文献报道及临床观察，超二倍体，特别是染色体大于50条者及正常核型的,ALL,对化疗较敏感，,CR,率较高，预后较好。,亚二倍体或三倍体、四倍体预后差，对治疗的反应不佳。,结构异常：异位,t（8；14）t（8；22）t（9；22）t（4；11）,其中,t（9；22）,即,Ph,染色体，在儿童,ALL,中达5%，成人高达2030%，是预后不良的一个重要指标。,苏州医学儿童医院对83例,ALL,患儿进行染色体检查发现，预后较好的有正常核型、超二倍体,t（15；17），,缓解率100%，差的有,t（9；22），t（4；11），,不易缓解或近期复发，如25例核型异常的缓解23个月复发的5例，而14例正常核型无1例复发。,所以，只有当白血病患儿的细胞遗传生物学特性得以缓解，临床疗效才能巩固。,临床分型既往的临床分型，分为高危急淋和标危急淋二种（表）表7-1,ALL,的临床分型,项 目,评分,项 目,评分,外周血白细胞总数,25 10,9,/,L,3,胸部,X,线片示纵隔肿物,1,免疫分型为,B,细胞型,3,形态分型为,L,3,或糖原染色阴性,1,免疫分型为,T,细胞型,2,发病年龄10岁,1,合并中枢神经系统浸润,2,发病年龄5,cm,1,染色体,t（9，22）,改变,3,淋巴结肿大直径2.5,cm,1,随着化疗的改进，许多高危患儿得到了很好的生存，但也有少数标危急淋疗效欠佳，提示对化疗的敏感性可能是影响预后的关键因素，甚至是相对独立因素，说明不结合化疗效果监测，仅靠临床分型来判断预后尚不够完善，有必要在化疗早期对化疗效果进行监测，以调整化疗前对预后的评估。目前将其分为高危、中危、低危三种。,急性淋巴细胞白血病临床分型,中危：（具备其中之一为中危）,外周血,WBC5,万，10万,T,细胞白血病,起病诱导期已发生,CNSL,染色体为低二倍体（12岁,高危（具备其中之一为高危）,年龄1岁,WBC 10,万,早期治疗反应不佳（3个时间点中第1、3点）,染色体核型异常，呈9:22，4:11,有,MDS,转来或继发性白血病,注明：,三个时间点：,（1）强的松试验第7-8天，外周血白血病细胞绝对值1000/,m,3,。,（2）,联合化疗第14天，骨髓属于,M,1,、M,2,或,M,3,。,（3）,治疗第28-35天，未达到缓解。,M,1,：,骨髓幼稚细胞25%,三、治疗,白血病的可治愈性,白血病是可治愈的，这个信念作为儿科医生一定要树立，儿童白血病是少数可治愈的恶性肿瘤中的一种，目前认为可治愈的恶性肿瘤有：恶性葡萄胎、小细胞肺癌、儿童白血病、淋巴瘤等，这些疾病的特点除小细胞肺癌外，都发生在生命的早期。,白血病细胞动力学特点及意义,细胞周期：从一次分裂结束到下次分裂结束,G,1,期,增殖细胞群,S,期,M,期,G,2,期,暂不增殖细胞群,G,0,期细胞,白血病细胞的分裂周期比正常细胞长，许多研究资料报告为58天，而正常骨髓细胞为24天。所以现代化疗制定的方案就是充分利用白血病细胞比正常细胞增殖缓慢这一特性，安排疗程间歇，一旦正常造血恢复，即行再一次化疗，杀灭白血病细胞，使其形成梯形下降趋势，最终消亡，癌细胞理论增长和有关治疗的概念。,白血病治疗原则,早期足量、多药联合，髓外白血病预防、个体化治疗,在一定剂量范围内，药物剂量增加1倍，对白血病细胞的杀伤力增加10倍，一个用药充分、有效的一个疗程化疗可杀伤25个对数级白血病细胞。,初诊时病人白血病细胞占绝大多数，此时大剂量化疗受到打击的主要是白血病细胞。,最理想的药物剂量是在患儿可耐受的情况下，尽量用至白血病细胞的药效曲线顶部。,防止耐药性产生。,用至骨髓再生低下，严重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客观的标准，也是有效的诱导缓解所必要的过程，实践证明：化疗后,WBC,最低值小于0.510,9,/,L,比高于0.510,9,/,L,其最终效果好。,强化疗效方案尽可能在1年内（特别是前半年）集中使用。,在每一疗程中，细胞毒药物的使用最好不要超过10天，一般在57天，因为白血病细胞的破坏大多发生在7天之内，延长细胞毒药物的使用只能阻止正常细胞的恢复而加重骨髓衰竭期，强化疗的最大反应要在停止治疗后710天才出现。,随着白血病生存期的延长，,CNSL,发病率明显上升，尤其,ALL,可高达4050%。,治疗方法有：全脑+全脊髓放疗，效果确切，但副作用大；全脑放疗+鞘注,MTX；,HD-MTX+,鞘注,MTX,个体化,根据病人的体质条件选择治疗方案，如初诊时患儿出血或感染严重，或白细胞数10010,9,/,L,时，可先选择较温和的化疗方案，如,VP,或,VCP，,使病人肿瘤负荷下降，一般情况好转后，再用强烈化疗,。,根据病人经济条件选用治疗方案,病人对治疗的反应，尤其是对强的松试验的反应，比诊断时的分型对预后更重要，有研究报告：原始+幼稚细胞在化疗7天后骨髓中25%的只有47%。,根据药敏实验选择治疗方案的研究仍在实验中。,具体方案,诱导缓解：,VDLP,巩固治疗：,CAT,早期强化：,维持 加强,强化维持,实践证明，儿童白血病的化学治疗是一个系统工程，实施规范系统化的化疗方案是提高白血病化疗效果的关键。,ALL,化疗方案,高危（,HR-ALL）,诱导缓解,VDS 3mg/m,2,4次 1/周,IV,IDA 10mg/m,2,3,次 1/天,VD,L-ASP 8000-1000C/m,2,10次 1/隔日,IM,或,VD,Pred 60mg/m,2,28,天,PO,巩固治疗,CTX 800mg/m,2,1次,VD,Aar-C 2,克/,m,2,4次 2/日,VD,6-AP 75mg/m,2,7天 1/日,PO,高危（,HR-ALL）,髓外,防治,MTX 5,克/,m,2,3次 1/10天,6MP 50mg/m,2,7天 1/日,PO,鞘注 3次 1/10天,早期,强化,VDS 3mg/m,2,2次 1/周,IV,IDA 10mg/2,次 1/周,VD,L-ASP 6000-10000,u,/m,2,8次 2次/3天,IM,或,VD,Dex 6mg/m,2,14天,PO,早期强化,VM 26 200mg/m,2,3次 第1，4，7天,VD,或（,VP16）（300mg/m,2,3次 同上）,Ara-C 300mg/m,2,3次 同上）,维持强化治疗方案,HR-ALL,维持治疗年每年第,3个月,COAD：,CTX 600mg/m,2,VD dl,VCR 1.5mg/m,2,IV dl,Ara-C 100mg/m,2,d d1-5,Dex 6mg/m,2,d dl-z,第6,个月,VDLD：,VDS 3mg/m,2,2次 1/周,IV,第1、8天,IDA 10mg/m,2,2次 1/周,VD,第1、8天,L-ASP 600010000,u,/m,2,8,次 2次/3天,IM,或,VD,Dex 6mg/m,2,14天,PO,第9月,COAD,同上,第12月,VP16+Ara-C,VM26 200mg/m,2,3次 第1、4、7天,或(,VP16)30mg/m,2,3次 第1、4、7天,VD,HDMTX,每12周一次,三联鞘注,与,HPMTX,同时进行,HDMTX,每12周一次,三联鞘注,与,HPMTX,同时进行,终止治疗前,VDLD,一疗程,总疗程,男,女,4年,3.5年,四、急性白血病疗效标准,完全缓解（,Complete remission CR):,临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。,血象：,Hb 100,克/,L（,男），或,90,克/,L（,女及儿童），中性粒细胞绝对值 1.510,9,/,L，,血小板 10010