细胞信号转导-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2024/10/5,掌握一些专业英语名词,理解细胞通讯的类型和特点,掌握细胞内受体介导的信号通路的特点,掌握细胞表面受体介导的信号传递特征与机制,教学目标,第十二章 细胞信号的转导,2024/10/5,第十二章 细胞信号的转导,概述,细胞内受体,介导信号转导,细胞表面受体,介导的信号转导,练习与拓展,2024/10/5,第一节 概述,一、细胞通讯,是指一个细胞发出的信号通过介质传递到另一细胞产生相应的反应 。,识别,转导,效应,2024/10/5,细胞通讯的方式,分泌化学信号,2024/10/5,化 学 信 号,2024/10/5,细胞通讯的方式,接触性细胞通讯,2024/10/5,细胞通讯的方式,间隙连接,2024/10/5,细胞通讯四要素,2024/10/5,信号分子,信号分子种类繁多，有化学信号，有物理信号如声、光、电、温度。,化学信号分子根据其溶解性分为亲脂性和亲水性两类。种类有短肽、蛋白质、气体分子（,NO,、,CO,）、氨基酸及其衍生物、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。,2024/10/5,亲脂性信号分子：分子小、疏水性强。可以穿过质膜进入细胞，与细胞质或核中受体结合，调节基因表达。主要代表为甾类信号分子和甲状腺素。,亲水性信号分子：与靶细胞膜上受体结合，经信号转化机制在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶，引起细胞的应答反应。主要为肽类激素、神经递质、局部介质。,具体见书,220,表,8-2,两类信号分子,2024/10/5,受体,能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。,受体的特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。,2024/10/5,两类受体,2024/10/5,生物学效应,细胞内预存蛋白质的活性或功能改变。,细胞内特殊蛋白的表达量，主要通过转录,因子的修饰激活或抑制基因表达。,2024/10/5,第二节、细胞内受体介导的信号传递,1,、信号分子,2,、受体,3,、信号传递,4,、生物学效应,2024/10/5,信号分子,1,、,甾类激素分子,（小、脂溶性）,甾类激素分子相对质量为,300Da,左右，简单扩散进入细胞，与受体蛋白结合成复合物，并能穿过核孔进入细胞核内。,（受体就在细胞核内）,2,、,作用,与受体结合导致受体蛋白构象改变，提高受体与,DNA,结合能力，与受体结合的,DNA,序列为受体依赖的转录增强子。,2024/10/5,细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。,受体,C,端,的激素结合区,中部,富含,Cys,、具有锌指结构的,DNA,或,Hsp90,结合位点,N,端,转录激活位点,受体,受体结合的,DNA,序列是受体依赖的转录增强子。,2024/10/5,Intracellular receptors,（,Steroid hormone receptors,）,2024/10/5,生物学效应,细胞内受体与抑制性蛋白（如,Hsp90,）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过暴露它的,DNA,结合位点而被激活。,2024/10/5,L,精氨酸,NADPH,一氧化氮合酶,NO,L,瓜氨酸,NO,气体信号分子的信号转导,NO,来源及性质,由血管内皮细胞和神经细胞生成,NO,，释放到周边邻近细胞。胞外,NO,极不稳定，半衰期只有,2-30s,，所以只能作为局部介质发挥作用。,2024/10/5,NO,气体信号分子的信号转导,鸟苷酸环化酶（,Fe2+,）,Guanylate cyclase,2024/10/5,图,1,和,3,来源于弗里德。穆拉德一氧化氮和环磷鸟苷在细胞信号与药物开发中的研究，,2019.,2024/10/5,cGMP,的效应,2024/10/5,硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为,NO,，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。,NO,气体信号分子的信号转导,硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛,但它的作用机理困扰了医学家、药理学家百余年,直到,80,年代才因为,弗奇戈特,伊格纳罗,及,穆拉德,这三位美国药理学家的出色工作而得以解决。由于这一发现，获得了,2019,年诺贝尔,生理,/,医学奖。,2024/10/5,跨膜,识别,第二,信使,招募,膜,-,质,信号放大,信号终止,第三节 细胞表面受体的信号通路,2024/10/5,第二信使,细胞表面受体与信号结合后，细胞内产生的小,分子，在细胞信号转导中起重要作用。,2024/10/5,细胞表面受体三种类型,2024/10/5,离子通道偶联的受体,组织分布：神经、肌肉等可兴奋细胞,2024/10/5,肌细胞乙酰胆碱激活的,Na,+,/Ca,2,+,通道,2024/10/5,?,紧张时产生哪些生理反应？,喝茶为什么能提神？,生活中两个常见现象：紧张、喝茶,2024/10/5,G,蛋白耦联的受体介导的,cAMP,信号通路,激素,G,蛋白耦联受体,G,蛋白 腺苷酸环化酶,cAMP,cAMP,依赖蛋白激酶,A (PKA),调控因子 基因转录,2024/10/5,cAMP,信号通路的成分及分析,1,、,受体,2,、,G,蛋白,3,、,腺苷酸环化酶,4,、,蛋白激酶,A,2024/10/5,1,、,受体,Receptor,位置,结构,类型,功能,2024/10/5,2,、,G,蛋白,G Protein,位置,结构,类型,功能,亚基为,GTP-GDP,调节蛋白，具有,GTP,酶,活性，在信号转导中起,分子开关,的作用,。,p232,分子开关,p224,2024/10/5,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994,“,for their discoveries of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells,”,(NIH.1970s),2024/10/5,激活型和抑制型,G,蛋白耦联系统,2024/10/5,第二信使,3,、,腺苷酸环化酶,(AC),位置,结构,功能,2024/10/5,4,、,蛋白激酶,A,（,Protein Kinase A,，,PKA,）,代谢酶,基因调控蛋白,细胞支架蛋白,位置,结构,功能,2024/10/5,信号转导的主要过程及特点,信号触发,信号终止,信号传递,特异性,放大性,时效性,主要过程,生物学效应,有效性,肾上腺素的信号转导,Gs,模型,肝细胞,G,AC,cAMP,PKA,糖原合成酶,糖原合成酶,糖原降解酶,糖原降解酶,基因调控蛋白,糖异生酶,活性,失活,血糖升高,心肌细胞,Ca,离子通道,心肌细胞收缩,肾上腺素,紧张的利弊,2024/10/5,信号的终止,G,蛋白的,GTP,水解成,GDP,。,环腺苷酸磷酸二酯酶,(,PDE),的降解作用，将,cAMP,降解为,5,-AMP,，终止信号。,茶碱、咖啡因可抑制,PDE,的活性，减弱,cAMP,分解的速度。,喝茶、咖啡为什么能够提神？,？,2024/10/5,NAD,ADP,霍乱毒素,Gsa,ADP,Gsa,cAMP,含量增加,严重的腹泻,霍乱毒素使患者出现严重腹泻的机理,GTP,GTP,2024/10/5,甘油三酯酶,微管的组装,与去组装,糖原合成酶,磷酸化酶,内质网,Gene transcription,Cell proliferation,Cell survival,Cell death,Cell differentiation,Cell function,Cell motility,Immune responses,2024/10/5,动动脑,还有哪些方式可以终止或降低细胞对信号反应？,细胞如何对信号产生记忆？,2024/10/5,Inositol phospholipid signaling,Mimicked by,ionomycin,返回,2024/10/5,The pathway through phospholipase C results in a rise in intracellular Ca,+,Cytolasmic calcium levels are determined by events within a membrane.,2024/10/5,Structure of calmodulin, a cytosolic protein of 148 amino acids that bind Ca,2+,ions,Regulating calcium concentrations in plant cells,Cytosolic calcium changes in response to several stimuli,including light, pressure, gravity, and hormones.,Calcium signaling aids in decreasing turgor pressure in guard cells.,Ca,2+,/CaM dep. protein kinase (CaM-kinase) mediate many of the actions of Ca,2+,in animal cells.,The functions of increase the levels of cytosolic calcium-,CaM,:,start-up embryo development after the fecundation.,excitating contract of muscle cells; excitating secretion of endocrine and nerve cells.,2024/10/5,PKC,的作用,蛋白激酶,C,是一种细胞质酶，在未受刺激的细胞中，,PKC,主要分布在细胞质中，呈非活性构象。一旦有第二信使的存在，,PKC,将结合到质膜内表面被激活，它能激活细胞质中的酶，参与生化反应的调控,同时也能作用于细胞核中的转录因子，参与基因表达的调控，是一种多功能的酶。,2024/10/5,PKC,激活一条蛋白激酶的联级反应，导致与,DNA,特异序列结合的调控蛋白的磷酸化和激活，增强基因转录,（激活）,PKC,的活化，导致抑制蛋白磷酸化，从而使细胞质中基因调控蛋白从抑制状态释放出来，进入细胞核刺激基因转录,（去抑制）,PKC,活化增强基因转录的机制,2024/10/5,2024/10/5,信号的终止,钙离子的回收,DAG,的分解：被激酶磷酸化；被水解为单酰基甘油。,2024/10/5,G-protein-linked receptor,desensitization,depends on receptor phosphorylation by PKA, PKC,CaMK2 or G-protein-linked receptor kinases(GRKs),2024/10/5,The target cells can become desensitized to a signal molecule by five ways.,Sequestration; down-regulation; inactivation; inactivation; inhibitory protein,2024/10/5,与酶连接的受体,1,、本身具有激酶活性，如,EGF,，,PDGF,，,CSF,等的受体。,2,、本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激,酶，如细胞因子受体超家族。,受体酪氨酸激酶 受体丝氨酸,/,苏氨酸激酶,受体酪氨酸磷脂酶 酪氨酸激酶连接的受体,受体鸟苷酸环化酶 组氨酸激酶连接的受体,2024/10/5,受体酪氨酸激酶,1,、,分类,2,、,激活机制,：,酪氨酸激酶为单次跨膜蛋白，胞外区为受体结合区，胞内为酪氨酸激酶催化部位。配体（如,EGF,） 与受体结合，导致受体,二聚化,，二聚体内彼此,磷酸化,胞内段酪氨酸残基，激活酪氨酸蛋白激酶活性。,3,、,下游作用方式,2024/10/5,受体酪氨酸蛋白激酶,6,亚族,返回,2024/10/5,Receptor tyrosine kinases,返回,2024/10/5,与,RTK,结合的信号蛋白,偶联活化受体与细胞内信号蛋白，本身不具酶活性，也没有信号传递性质。,具有保守的结构域,SH2,、,SH3,。,SH2,为胞内信号蛋白与活化,RTK,的结合位点；,SH3,选择性结合不同的富含脯氨酸的序列。,接头蛋白,酶,2024/10/5,RTK-Ras,蛋白信号通路,Ras,蛋白,为,GTP,结合蛋白，结合,GTP,时为活化态，结合,GDP,时为失活态。,GDP,的释放需要鸟苷酸释放因子（,GRF,）的促进；,Ras,蛋白的失活需要,GTP,酶活化蛋白（,GAP,）促进。,GRF,有,SH3,结构域而无,SH2,结构域，需要通过接头蛋白与,RPK,结合而活化，从而活化,Ras,蛋白。,2024/10/5,2024/10/5,由细胞表面整联蛋白介导的信号传递,粘着斑装配,粘着斑的信号传递,