《人工合成》PPT课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,人工合成抗菌药,喹诺酮类抗菌药,【,发展史,】,【,构效关系,】,【,抗菌机制,】,【,耐药机制,】,一代：萘啶酸,（,1962,）,二代：吡哌酸,(,Pipemidic,acid,PPA),（,1973,）,三代：氟喹诺酮,（,1979,）,四代：莫西沙星、加替沙星,选择性抑制细菌的,DNA,螺旋酶,1,、,细菌,DNA,超螺旋酶改变：与细菌高浓度耐药有关（,DNA,gyrA,基因的突变）,2,、细菌细胞膜蛋白孔道改变和缺失：与细菌低浓度耐药有关,药 名,G,-,G,+,杆菌科细菌 绿脓杆菌 葡萄球菌,萘啶酸 ,吡哌酸 ,氟喹诺酮类 ,萘啶酸,吡哌酸,诺氟沙星,（,氟哌酸,）,依诺沙星,（氟啶酸）,培氟沙星（甲氟哌酸）,环丙沙星,（环丙氟哌酸）,氟喹诺酮类,(,Fluoroquinolones,),【,常用药,】,【,共性,】,氟哌酸,(,Norfloxacin,诺氟沙星,),氟嗪酸,(,Ofloxacin,氧氟沙星）,氟啶酸（,Enoxacin,依诺沙星,),甲氟哌酸,(,Pefloxacin,，,培氟沙星,),环丙沙星,(Ciprofloxacin),洛美沙星,(,Lomefloxacin,),氟罗沙星,(,Fleroxacin,),共性,1,、抗菌谱广：对多种,G,、,G,_,细菌（尤其是,G,_,杆菌）有强大杀菌作用；对许多耐药菌也有很好的抗菌作用；某些药物对衣原体、支原体、,TB,、,厌氧菌亦有效（但对肺炎球菌、肠球菌的抗菌作用弱）。,2,、为静止期杀菌剂,3,、杀菌作用强大迅速,4,、有较强的抗菌后效应作用,5,、抗药性少，与其它抗菌药无交叉抗药性（对耐药金,葡菌、绿脓杆菌亦有效,6,、口服,F,值高（浓度高），,1/2,较长，血浆结合率低,尿排泄,7,、分布广：脑脊液、前列腺、痰、骨髓中药物浓度高,8,、不良反应小（,5,10%,）,9,、疗效高,临床应用,1.,泌尿生殖道感染,2.,呼吸系统感染,3.,肠道感染与伤寒,环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、,-,内酰胺类,淋球菌,性尿道炎、宫颈炎,绿脓杆菌尿道炎,环丙沙星,前列腺炎,肺炎链球菌、支原体、衣原体、军团病,急、慢性菌痢，中毒性菌痢，沙门氏菌属引起的胃肠炎（包括伤寒、副伤寒）,不良反应,1,、胃肠反应,2,、,神经系统,：头痛、头晕、失眠、偶尔抽搐（癫痫,史者不宜用）,3,、过敏、转胺酶升高：药疹、瘙痒、红斑、,光敏反,应,，应避免阳光直射。,4,、幼年动物的,关节软骨损害,，孕（乳）妇、幼儿童,不宜用,药物相互作用,1,、抑制药物的肝中代谢，使茶碱类、口服抗凝药浓,度,（氧氟沙星无此作用）,2,、与制酸药形成络合物而吸收,（环丙沙星、氟嗪,酸等可降低,5090%,）,3,、肾功能减退者适当减量：氧氟沙星、依诺沙星,吡哌,酸（,pipemidic,acid;PPA,）,1974,年研制成功，,1979,年我国应用于临床。,1,、对,G,-,杆菌作用强，对,G,+,菌作用弱，对部分绿脓,杆菌有作用。,2,、口服部分吸收，尿中浓度高，血中浓度低。,3,、主要用于,尿路和肠道感染,。,4,、毒性低，不良反应轻：消化道反应，皮疹。,氟哌,酸（诺氟沙星，,norfloxacin,）,1979,年合成,【,抗菌谱,】,【,体内过程,】,【,临床应用,】,抗菌谱广，对绿脓杆菌有一 定抗菌作用。,口服易受食物影响，空腹服血药浓度明显升高（,23,倍），尿、粪中浓度较高,。,泌尿道和肠道感染,氧氟沙,星（,ofloxacin,OFLX,）,氟嗪酸，,1981,年合成,【,抗菌谱,】,【,体内过程,】,【,临床应用,】,对,G+,菌，,G-,菌（包括绿脓杆菌）作用较强。对肺炎支原体，沙眼衣原体，淋球菌，结核杆菌也有作用。,口服吸收快而完全，分布广，血药浓度高而持久，尿中、胆汁中、痰液中浓度高（胆汁中为血中,7,倍）。,（,1,）呼吸道感染：肺炎，支气管炎,（,2,）泌尿生殖系统感染,（,3,）结核病：和其它抗结核药合用,（,4,）胆道、皮肤软组织感染,依诺沙,星（,enoxacin,ENX,）,氟啶酸,【,抗菌谱,】,【,体内过程,】,【,临床应用,】,抗菌作用似诺氟沙星。由于吸收良好，组织中和血药浓度比诺氟沙星高。,主要用于淋病、泌尿道感染、肺部感染等。,临床应用与诺氟沙星相似。每日两次,培氟沙,星（,pefloxacin,PFLX,）,甲氟哌酸，甲氟沙星，,1982,年合成,【,抗菌谱,】,【,体内过程,】,【,临床应用,】,同诺氟沙星，抗菌活性低于诺氟沙星。,口服吸收良好，生物利用度,90100%,，体内分布广，可通过炎症脑膜进入脑脊液。,泌尿道感染，敏感菌引起的全身感染（脑膜炎、呼吸道感染、心内膜炎、胆囊炎、皮肤感染等）。,环丙沙,星（,ciproflixacin,）,环丙氟哌酸，,1983,年合成,【,抗菌谱,】,【,体内过程,】,【,临床应用,】,高效、广谱，是目前喹诺酮中体外抗菌活性最强者，对耐药,绿脓杆菌,，耐青霉素酶,淋球菌,等均有较强抗菌作用；对肺炎军团菌、弯曲菌亦有效。对一些氨基甙类、第三代头孢菌素耐药的,G,-,菌和,G,+,菌也有效。,口服生物利用度为,3860%,，血药浓度低，但静脉滴注可弥补口服的缺点。,各系统感染；呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染均有良好疗效。,氟罗沙,星（,fleroxacin,）,又名多氟沙星，,1986,年合成,1,、高效、广谱、长效,体外抗菌活性略逊于环丙沙星；,体内抗菌作用强于环丙沙星等现有喹诺酮类药物。,2,、口服吸收良好，生物利用度可达,99%,。,洛美沙星（,lomefloxacin,）,1,、高效、广谱：,抗菌作用比诺氟沙星、氧氟沙星强，,比环丙沙星弱。,2,、口服吸收良好，生物利用度达,85%,。,司氟沙,星（,sparfloxacin,）,1,、高效、广谱：,对,G,-,菌、军团菌作用与环丙沙星相似，,对,G,+,菌，对厌氧菌、支原体、衣原体、,TB,菌作用强于环丙沙星和氧氟沙星。,2,、光敏反应严重，宜慎用。,甲氧基氟喹诺酮类,C-8,位均为甲氧基,加,替沙星,“,天坤”（施贵宝公司）,莫西沙星,“,拜复乐“（,Bayer,公司）,特点,（,1,）光感性反应减少,（,2,）对肝药酶抑制作用,（,3,）药物相互作用,莫西沙星：对金葡菌、链球菌、肠球菌活性比环丙沙星强，对,TB,菌有较强作用。,新喹诺酮类,药物研究趋向,目前临床上应用的喹诺酮类药物尽管有其独特的优点，但是与人们所期望的优秀的抗菌药物仍有差距。,1,、改善抗菌活性，扩展抗菌谱,2,、改善药代动力学性能，寻找长效药物,3,、降低毒性,磺胺类药和甲氧苄啶,磺胺药分类,1,、肠,道易,吸收的磺胺类（全身应用）,磺胺异恶唑,(SIZ),、,磺胺嘧啶,(SD),、,磺胺甲恶唑,(SMZ),、,磺胺甲氧嘧啶、磺胺多辛,(SDM),等,2,、肠道不易吸收的磺胺类（主要用于肠道感染）：,柳氮磺吡啶,(SASP),3,、,外用磺胺药：磺胺米隆,(SML),、,磺胺嘧啶银,(SD-,Ag),、,磺胺醋酰钠,(SA-Na),抗菌谱,抗菌谱广，对,，,菌都有抑制作用,菌：溶血性链球菌、肺炎球菌,菌：脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感杆菌,痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌,SMZ,对伤寒杆菌有效,SML,，,SD-Ag,对绿脓,杆菌有效,体内过程,（吸收类）吸收完全，分布广,SD,可通过血脑屏障和胎盘，,血浆蛋白结合率：,SD 25%,，,SMZ 86%,肝乙酰化代谢及肾排泄,适应症,（,1,）各吸收类磺胺药抗菌谱相同：,SMZ,，,SIZ,，,SD,作用强,长效类药物作用弱（对疟原虫有效）,流脑,鼠疫,（轻症）泌尿，呼吸，肠道等感染,（,2,）不吸收类：磺胺脒,肠道感染,（,3,）外用类：磺胺醋酰,沙眼、结膜炎、角膜炎,磺胺米隆,烧伤（绿脓杆菌感染）,磺胺嘧啶银,应用注意事项,1,、首次剂量要大（一般首剂加倍）,PABA,对二氢叶酸合成酶的亲和力比磺胺药强（,5000 15000,倍），所以磺胺药用量必须大大超过组织中的,PABA,浓度。,2,、局部应用必须清除脓液,3,、不和普鲁卡因合用（普鲁卡因在体内分解出,PABA,）,4,、,不和酵母合用（酵母中含有丰富的,PABA,）,5,、,磺胺药是抑菌剂，必须重视机体的抗病能力。,6,、耐药性,7,、叶酸缺乏与贫血,8,、蛋白结合与药物相互作用（双香豆素）,泌尿系统损害：,磺胺结晶,肾损害,尿药浓高，酸性尿中溶解度低,多饮水；合用等量碳酸氢钠,过敏反应：（有交叉过敏）皮疹,剥脱性皮炎,血液系统反应：,WBC,，,再障；小儿核黄疸；,（,G-6PD,缺乏者）急性溶血性贫血,CNS,：,头晕、头痛，注意力不集中,消化系统反应,不良反应与防治,叶酸代谢的双重阻断起抗菌协同作用,二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶,可增强磺胺与抗生素的作用,扩大抗菌谱；减少耐药性,用法：复方新诺明等,甲氧苄胺嘧啶（,TMP,）,的抗菌原理,其它合成抗菌药,硝基呋喃类,抗菌谱广，无交叉抗药性，不易产生耐药性,泌尿系（呋喃妥因）、肠道（呋喃唑酮）,副作用：周围神经炎,甲硝唑（,metronidazole,）,又称灭滴灵,对体内外,G,+,、,G,-,、,厌氧菌，肠内外阿米巴、阴道滴虫,都有效。广泛用于敏感厌氧菌引起的各种感染，尚可,用于治疗肠内、外阿米巴病和滴虫病。,