第十四章合成抗菌药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十四章 合成抗菌药,一大类能抑制或杀灭病原微生物，防治感染性疾病的药物。,磺胺类药物及抗菌增效剂,喹诺酮类药物,抗结核病药,抗真菌药,本章目标,掌握磺胺类药物的命名、结构、理化通性，了解构效关系。掌握磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶的名称、结构特点、理化性质。,熟悉喹诺酮类抗菌药的分类；了解构效关系。掌握诺氟沙星、环丙沙星的名称、结构特点、理化性质。,了解抗结核药的分类。掌握利福平、异烟肼的结构特点、理化性质。,了解抗真菌药结构类型，氟康唑的结构特点、理化性质。,理解典型药物的理化性质在药物的制备、检验、配伍及贮存中的应用。,第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂,磺胺类药物是最早用于防治全身性感染的合成抗菌药，临床使用已六十余年。,目前临床常用有：磺胺嘧啶、磺胺甲,噁,唑、磺胺醋酰钠、磺胺多锌等。,一,、磺胺类药物的结构和命名,（一）结构,磺胺类药物都是,对氨基苯磺酰胺,的衍生物，其结构包括磺酰氨基、对氨基、苯环、,R1,、,R2,取代基四部分。,磺酰氨基上的氮为,N,1,，,对氨基上的氮为,N,4,。,将磺胺类药物分成：,N,1,取代物,N,4,取代物,N,1,和,N,4,取代物,二,.,磺胺类药物的化学性质,（一）,磺酰氨基的性质,酸性,磺胺类药物分子中有取代的磺酰氨基，显酸性，可溶于碱溶液生成水溶性的盐。其酸性的强弱与,N1,取代基,R,有关，,R,若为吸电子基，则酸性增强；,R,若为供电子基，则酸性减弱。,（一） 磺酰氨基的性质,成铜盐反应,磺酰氨基上的活泼氢原子，可被某些金属离子取代，生成有色的金属盐沉淀。磺胺类药物钠盐溶液，加硫酸铜试液生成不同颜色的铜盐沉淀，可供区别及鉴别。,(,二,),芳伯氨基的性质,弱碱性,芳伯氨基碱性很弱，可溶于酸中生成不稳定的盐。,(,二,),芳伯氨基的性质,重氮化偶合反应,芳伯氨基与亚硝酸进行重氮化反应生成重氮盐，在碱性下与,-,萘酚偶合，生成橙红色偶氮化合物。,(,二,),芳伯氨基的性质,与芳醛缩合反应,能与多种芳醛在酸性溶液中缩合为有色的喜夫,氏碱，可供鉴别及杂质检查。,(,二,),芳伯氨基的性质,自动氧化,含芳伯氨基的磺胺类药物，尤其是钠盐很易被氧化，,日光及重金属离子可加速氧化。,氧化产物,为有色的偶氮化合物或氧化偶氮化合物,。,(,三,),苯环的溴代反应,磺胺类药物分子中的苯环或,N,1,取代的杂环，在酸性溶液中，易发生溴代反应，生成,白色或黄白色溴化物沉淀,。,三,.,磺胺类药物的构效关系,1.,磺酰氨基与氨基在苯环上互成对位，邻位或间位异构体 无效。,2,.,苯环以其他芳环替代或其上引入其他基团抑菌作用降低 或丧失。,3.,芳伯氨基保持游离是抑菌作用必需的。,4.,N,1,上保留一个氢原子是必需的。,四典型药物,-,磺胺嘧啶,SD,理化性质：,白色或类白色的结晶或粉末，无臭、无味。在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶，在氢氧化钠试液或氨试液中易溶，在稀盐酸中溶解。,熔点为,252-258,。,合成方法 （,对乙酰氨基苯磺酰氯法,）,以乙酰苯胺为原料，与氯磺酸反应，制得对乙酰氨基苯磺酰氯，经氨基嘧啶氨解，并在碱性溶液中水解除去乙酰基即得。,磺胺嘧啶特征反应,可与钠离子或银离子反应，生成,磺胺嘧啶钠，供注射，,磺胺嘧啶银 ，供外用。,可发生重氮化偶合反应，生成,橙红色沉淀,。,铜盐沉淀显,黄绿色,，放置后变为,紫色。,临床应用：,主要用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌等引起的感染，为预防和治疗流脑的首选药。,磺胺甲噁唑,又名新诺明，简称,SMZ,化学性质：,能发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。,与硫酸铜试液反应，生成草绿色沉淀等。,临床应用：,主要用于呼吸道感染、尿路感染、外伤感染等，常与甲氧 苄啶合用制成复方新诺明，抗菌作用增强，应用范围扩大。,五、抗菌增效剂,指与抗菌药配伍使用后，能增强抗菌药疗效的药物。,根据,抗菌增效机理,不同，目前临床有以下几种：,甲氧苄啶：,又称磺胺增效剂。,克拉维酸,丙磺舒,甲氧苄啶,又名甲氧苄氨嘧啶、磺胺增效剂，简称,TMP,。,特征反应：,显弱碱性，可溶于乳酸中生成水溶性的乳酸盐，,供配成注射液。乳酸盐注射液的,PH,为,3.5-5.5,，能被,碱性药物分解析出,TMP,沉淀，故忌与碱性药物配伍。,鉴别反应：稀硫酸溶液，加入碘试液，发生棕褐色复盐沉淀。,临床应用：甲氧苄啶与磺胺嘧啶或磺胺甲,噁,唑合用，治疗呼,吸道感染、肠道感染、脑膜炎和败血症等。,第二节 喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类药物是近年来发展迅速的一类新型合成抗菌药，由于该类药物广谱高效，毒副作用小，已成为当今抗菌药领域举足轻重的一类。,一、分类,(,按化学结构）,萘啶酸类 如：萘啶酸、依诺沙星,噌啉羧酸类 如：西诺沙星,吡啶并嘧啶羧酸类 如：吡咯酸、吡哌酸,喹啉羧酸类,如：诺氟沙星、环丙沙星,二、构效关系,1,、,A,环是抗菌作用必需的基本药效结构，,3,位羧酸和,4,位氧是保持抗菌活性必不可少的基团。,2,、,1,位取代烃基或环烃基活性增强，其中以乙基、氟乙基、环丙基最佳。,3,、,6,位取代基对活性大小有重要影响，其顺序为,FCLCN,NH,2,H,，,F,比,H,的类似物活性大,30,倍。,4,、,7,位引入取代基抗菌活性明显增强，其活性增强的顺序为：哌嗪基,二甲氨基,甲基,卤素,氢,三,.,典型药物,-,诺氟沙星（氟哌酸,）,在光照下会发生分解，,有,7-,哌嗪开环产物,生成。,酸性条件下回流可脱羧，得到,3-,脱羧产物,。,保存和使用中避免光照。,鉴别反应：,与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。,与铁离子反应，显红棕色。,临床应用：,主要用于治疗尿道、胃肠道及盆腔感染，也可用于皮肤,及软组织等的感染。,诺氟沙星,药物结构中的,3,位羧酸,和,4,位酮羰基,极易和钙、镁、铁、锌等金属离子形成配合物，既降低了药物的抗菌活性、影响吸收。又使体内的金属离子丢失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。,所以不宜和牛奶等含钙、铁类食物和药物同时服用，老人和儿童也不宜多用。,盐酸环丙沙星,稳定性较好。,鉴别反应：,与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。,临床应用：,主要用于治疗尿道、胃肠道、骨关节、皮肤软组织的感染，也用于淋病和肺炎等。,第三节 抗结核病药,结核病是由结核杆菌感染而引起的一种古老而顽固的慢性传染病。抗结核病药包括,抗结核抗生素,及,合成抗结核病药,两类。,一,.,抗生素类抗结核病药,抗结核抗生素主要有,链霉素和利福霉素类,。,利福霉素稳定性差，抗菌活性弱，不能直接供临床使用。,利福平、利福定、利福喷丁,利福平,(,甲哌利福霉素,),分子中的,1,4-,萘二酚结构，具有还原性，遇光易变质，在碱性水溶液中，易氧化成,醌型化合物,使效价降低。,为使利福平在使用和保存中稳定，其水悬浮液应控制在,PH4-6.5,范围内。,鉴别反应：,盐酸溶液，加入亚硝酸钠，由橙色变为暗红色。 （,利福平具有还原性,）,临床应用：,主要用于各类结核病，单独使用易产生耐药性，常与异烟肼、乙胺丁醇合用，也用于麻风病及沙眼等的治疗。,二,.,合成抗结核病药,对氨基水杨酸钠,是最早用于临床的合成抗结核病药，它于,1946,年被制备出来。,1952,年以后相继发现了作用更强大的,异烟肼、乙胺丁醇,。,异烟肼,(,雷米封,),分子中的,酰肼基,，在酸或碱性溶液中能水解生成,异烟酸和毒性较大的游离肼,。光、重金属、温度、,PH,等均加速水解，常制成片剂或粉针应用。,微量的铜离子或其他重金属离子还能与本品发生配合反应，使溶液变色。,异烟肼,异烟肼吡啶环上的,酰肼结构,具有,还原性,，遇溴、碘、溴酸钾、硝酸银等氧化剂能被氧化，生成异烟酸并放出氮气。,分子中的,肼基,可与多种芳醛缩合成,腙,，如与葡萄糖醛酸,钠缩合成葡烟腙，与香草醛缩合成异烟腙。,临床应用,是各类结核病的首选药，尤其适用于治疗结核性脑膜炎及肺外结核，常与对氨基水杨酸钠、链霉素合用以减少耐药性。,第四节 抗真菌药,真菌感染分为两类,浅表感染：,主要侵犯皮肤、毛发、指甲等表现为各种癣症，发病率高。,深部感染：,主要侵犯内脏器官和深度组织，引起炎症和坏死等，危害较大。,抗真菌药,抗真菌药是指具有抑制或杀死真菌生长繁殖的药物。,按,来源,分为：,抗真菌抗生素,合成抗真菌药,一,.,抗真菌抗生素,根据结构特点分为非多烯和多烯两类。,非多烯类：,主要用于浅表真菌感染，毒性较大。如灰黄霉素,多烯类：,多用于深部真菌感染。如两性霉素,B,、,制霉菌素。,二,.,合成抗真菌药,有咪唑类和三氮唑类化合物。,咪唑类药物,具有广谱抗真菌作用，既可外用治疗皮肤感染，也可口服治疗深部真菌感染。,三氮唑类药物,较咪唑类抗菌谱更广，作用更强，毒性更低。如,氟康唑,、伊曲康唑等。,咪唑类药物,三氮唑类药物,氟康唑,临床应用：,主要用于全身性念珠菌病，黏膜念珠菌病，急性或复发性霉菌性阴道炎。,小 结,1.,主要介绍合成抗菌药磺胺类药物及抗菌增效剂，喹诺酮类抗菌药，抗结核病及抗真菌药。,2.,磺胺类药物是最早用于临床的抗菌药，其具有对氨基苯磺酰胺的基本结构，表现出共同的化学性质与密切的药效关系。代表药物介绍了磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶及甲氧苄啶。,3.,喹诺酮类抗菌药按结构分为四类：萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类、喹啉羧酸类。目前最常用的是喹啉羧酸类，该类的代表药诺氟沙星、环丙沙星具有共同的结构和相似的化学性质，如光照分解，加热脱羧及与金属离子配合等。,4.,抗结核病药分为,抗结核抗生素,和,合成抗结核药,。,利福平,是前类的代表药，具有大环内酰胺结构，易被水解和氧化。,异烟肼,是后类的代表药，结构中的酰肼基可被水解和被多种氧化剂氧化等。,5.,抗真菌药可分为抗真菌抗生素和合成抗真菌药。唑类合成抗真菌药发展较快，有咪唑和三氮唑两种结构类型。氟康唑是三氮唑类药物。,6.,磺胺类药物在临床已较少使用，而喹诺酮类药物是近年来使用的热点，这两类代表药应区别掌握。,思考题,1.,根据磺胺类药物的基本结构，推测其可能有哪些化学性质？这些性质有何实际应用？,2.,磺胺类药物应如何贮存？为什么？,3.,配制,TMP,注射液加入适量乳酸的作用是什么？,4.,喹诺酮类抗菌药可分为哪几类？目前临床最常用的是哪一类？写出该类三个常用药物的名称与结构。分析它们可能有哪些共同的化学性质？,5.,概述异烟肼的主要化学性质，写出相关的化学性质，并指出这些性质与哪部分结构有关？,6.,从目前最常用的一类抗真菌药中举出,1-3,例，并写出其名称。,7.,试述喹诺酮类与磺胺类抗菌药的构效关系。,谢 谢 ！,