治疗慢性心功能不全的药物课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,治疗慢性心功能不全的药物,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第二十章,治疗慢性心功能不全的药物,Drugs for the treatment of chronic heart failure,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,1,第二十章 治疗慢性心功能不全的药物Drugs for t,第一节 概述,充血性心力衰竭,chronic (congestive ) heart failure ，CHF,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,2,第一节 概述治疗慢性心功能不全的药物2022/10/32,慢性心衰症状,动脉系统供血不足：,CO,倦怠、乏力,肺充血,呼吸困难（劳力性、端坐）,肝淤血 上腹饱胀、黄疸、肝硬化,消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐,肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,静脉系,统淤血,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,3,慢性心衰症状 动脉系统供血不足：CO 倦怠、,一、,CHF,时心肌的功能和结构变化,1、功能变化,影响心功能的因素：,收缩性:,（,Ca,2+,收缩性 ）,前负荷:,（心室肌在舒张末期所承受,的,压力，即左室舒张末压）,后负荷:,（泵血阻力）、耗氧量、心率,.,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,4,一、CHF时心肌的功能和结构变化.治疗慢性心功能不全的药物2, 收缩功能障碍（心肌收缩性 ）, 舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）, 血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压、,dp/dt,max,；,左、右室舒张末压、右房压 ）,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,5, 收缩功能障碍（心肌收缩性 ）治疗慢性心功能不全,2、结构变化,心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量 ）,心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增,加，心肌组织纤维化,心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致形态,和功能改变）,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,6,2、结构变化治疗慢性心功能不全的药物2022/10/36,二、,CHF,神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）,1、,交感神经系统激活,NE,浓度升高：胞内,Ca,2+,心肌损伤,血管收缩（后负荷 ）,心率 （耗氧量 ）,2、,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,（,RAAS）,激活,Ang,浓度增高（循环与局部组织）：收缩血,管、促,NE,释放，促,ET-1,生成，生长因子表达，,心肌肥厚、醛固酮分泌,3,、精氨酸加压素增多：,收缩血管,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,7,二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）治疗慢性心功能,4,、内皮素增多：,收缩血管，促生长致心室重构,5、肿瘤坏死因子（,TNF-）,增多,（巨噬细胞、,心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用,6、心房钠尿肽、,EDRF、PGI,2,：,排钠利尿、扩张,血管（多为有益,）,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,8,治疗慢性心功能不全的药物2022/10/38,三、,受体信号转导变化,1.,1,受体下调，密度,2.,1,受体与,G,蛋白脱藕联，,Gs,心脏对,受体激动药敏感性 ，,cAMP,阻断药治疗,CHF,的依据。,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,9,三、 受体信号转导变化1. 1受体下调，密度 治,四、,CHF,药物治疗的演变,心肾模式（洋地黄和利尿药，,40,60,年代）,心循环模式（强心，利尿+扩血管药，,70,80,年代）,神经内分泌综合调控模式 （,受体阻断药，,ACE,抑制药，,AT,1,拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代,）,现代治疗目标,：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，,延长寿命，降低病死率和提高生活质量,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,10,四、CHF药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药，4060,五、治疗,CHF,药物的分类,1、强心苷类：地高辛等,2、利尿药 ：氢氯噻嗪、呋塞米,3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等,4、血管紧张素（,AT,1,）,受体拮抗药：氯沙坦等,5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等,6、,受体阻断药 ：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等,7、钙拮抗剂 ： 氨氯地平等,8、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二,酯酶抑制药）,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,11,五、治疗CHF药物的分类治疗慢性心功能不全的药物2022/1,第二节 药物,强心苷类（,Cardiac glycosides，1775),来源于植物 洋地黄毒苷,地高辛,毛花苷-,C,毒毛花苷-,K,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,12,第二节 药物治疗慢性心功能不全的药物2022/10/31,化学结构,强心苷= 苷元（配基）糖,甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,13,化学结构 强心苷= 苷元（配基）糖 甾核、不饱和内酯,构效关系,1.,苷元：是强心苷作用的关键部位,C3,位,羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为,构型失效,C14,位,羟基（强心必需),C17,位,不饱和内酯环（打开，被饱和失效）,甾核上“,OH”,数目影响药动学（,OH,多，极性高）：毒毛花苷-,K（,4,个,“,OH,”）：,速效、短效；洋地黄毒苷（1个,“,OH”,）：,慢效、长效。,2.糖：,数目：作用加强；稀有糖：维持久。,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,14,构效关系 1.苷元：是强心苷作用的关键部位治疗慢性心功能不全,一、药理作用,(一）对心脏的作用,1.正性肌力作用,（,positive inotropic action),直接作用于心脏（在体、离体、体外培养,细胞） 收缩加强、敏捷,表现： 心脏左室压力上升最大速（,dp/dtmax,),心肌最大缩短速率(,Vmax,）,收缩速,度加快（敏捷）, 左室功能曲线左移、上升（见图）,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,15,一、药理作用治疗慢性心功能不全的药物2022/10/315,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,16,治疗慢性心功能不全的药物2022/10/316,结果：,（1） 衰心心输出量,衰心 心收缩力,CO,交感强力 外阻,恶性循环，,CO,进一步减少,强心苷,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,17,结果：（1） 衰心心输出量衰心 心收缩力 C,（2）衰心工作效率 ,室壁张力,T=P(,室内压）,R(,心室半径）,心肌收缩力,每分射血时间 每博射血时间心率,心肌耗,氧因素,作 功,耗氧量,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,18,（2）衰心工作效率 ,强心苷作用机制,抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶,正性肌力作用：,酶活性部分抑制（约20）,Na,Na,-Ca,2+,交换 内,Ca,2+,（ Ca,2+,内流、释放),中毒机制,：酶活性抑制 30% 中毒,（心律失常）,细胞内失,K,+,最大复极电位,细胞内,Ca,2+,堆积 后除极与触发活动,（治疗量）,（过量）,接近阈电位 自律性,0相除极速度、幅度 传导抑制,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,19,强心苷作用机制抑制Na+-K+-ATP酶 （治疗量）（过量,对心肌电生理的作用,电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维,自律性 降低 增高,传导性 减慢,有效不应期 缩短 缩短,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,20,对心肌电生理的作用治疗慢性心功能不全的药物2022/10/3,4. 对心电图的影响,治疗量：,T,波压低，双相，倒置,ST-T,波呈鱼钩状,P-R,间期延长（房室传导减慢）,Q-T,间期缩短（复极加快，浦肯,野纤维、心室肌,APD,缩短）,P-P,间期延长（心率 ）,中毒量：各种心律失常,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,21,4. 对心电图的影响治疗慢性心功能不全的药物2022/10/,（二）对肾脏的作用,强心苷,CO,肾血流量,Na,+,-K,+,-ATP,酶 （肾小管细胞）,Na,+,重吸收 利尿,抑制,RAAS,活性,（三）,对血管的作用,正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，,心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部,血流增加,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,22,（二）对肾脏的作用治疗慢性心功能不全的药物2022/10/3,二、体内过程,吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环,(%),时间 失时间 方式,(%),洋地黄毒苷,90-100,2-4,h,3-10d,5-7d,肝为主,26,地高辛,60-85,1-2,h,1-2d,33-36h,60-90%,肾排,毛花苷,C,20-30,10-30 1-1.5d 33h 90-100%,少,min,毒毛花苷,K,2-5 5-10 6h 19h 100%,少,min,肾排,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,23,二、体内过程治疗慢性心功能不全的药物2022/10/323,三、临床应用,1.,CHF,：,增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流,动力学，缓解症状（水肿、 呼吸困难），提高,生活质量。,伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好,严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效,贫血、甲亢、,VitB,1,缺乏、肺心病、心肌炎诱发,CHF,较差,2.,心律失常,心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率,心房扑动：缩短心房肌,ERP,，,房扑 房颤 心室率,阵发性室上性心动过速,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,24,三、临床应用治疗慢性心功能不全的药物2022/10/324,四、不良反应,1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛,2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊,色视障碍（黄、绿视）,3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过,速、房室传导阻滞等,胞内,Ca,2+,后除极触发活动,胞内,K,+,最大舒张电位 自律性 、,传导 心律失常,强心苷 抑制,Na+-K+-ATP,酶,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,25,四、不良反应 强心苷 抑制Na+-K+-ATP酶 治疗慢性,中毒救治：,1.停药,2.血,K,+,应补,K,+,（,口服或静滴）,3.心动过缓、传导阻滞（阿托品）,4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）,5.地高辛抗体,Fab,片段（中和地高辛）,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,26,中毒救治：治疗慢性心功能不全的药物2022/10/326,五、药物相互作用,1、奎尼丁提高地高辛血浓度,（组织置换）,2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮,提高地高辛血浓度,3、苯妥英钠 地高辛浓度,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,27,五、药物相互作用治疗慢性心功能不全的药物2022/10/32,全效量法（洋地黄量、负荷量，即有 效控制症状的足够剂量）,适用于急、重症（少用，中毒率达20）,每日维持量给药方法,地高辛,全效量,0.25,mg tid2,维持量,0.25,mg,/,天,每日维持量,0.25,mg,/,天,，,67,天达稳态浓度,给药方法,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,28,全效量法（洋地黄量、负荷量，即有,血管紧张素转化酶抑制药,及血管紧张素受体拮抗药,一、血管紧张素转化酶抑制药（,ACEI),卡托普利（,captopril）,依那普利（,enalapril）,西拉普利（,cilazapril）,贝拉普利（,benazapril）,雷米普利（,ramipril）,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,29,血管紧张素转化酶抑制药治疗慢性心功能不全的药物2022/1,血管紧张素原,肾素,Ang,缓激肽,PGI,2,、NO,ACE,Ang,失活肽 舒血管,抗生长增殖,收缩血管,促,NE,释放,促醛固酮分泌,促,ET-1,分泌,促细胞增殖,ACE,抑制剂,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,30,血管紧张素原ACE抑制剂治疗慢性心功能不全的药物2022/1,1、治疗,CHF,的作用机制,ACE,抑制药 抑制循环与局部组织,ACE Ang,缓激肽,扩张血管，降低前后负荷，,CO,扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量, 肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过， 尿量,减少醛固酮释放，减轻水钠潴留,减少,NA,释放和,ET-1,分泌，保护心脏,抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,31,1、治疗CHF的作用机制治疗慢性心功能不全的药物2022/1,逆转重构肥厚的机制,Ang,增加心肌细胞内,DNA、RNA,含量，增加蛋白合成,Ang Ang,受体 激活多条信号转导途径,Ang,与,AT,1,结合 激活,PLC,三磷酸肌醇、二酰甘油,细胞内,Ca,2+,激活,C-fos,x,c-myc,促细胞生长,激活酪氨酸蛋白激酶通路 激活核内转录因子,促细胞生长,激活丝裂原激活的蛋白激酶（,MAPK）,核蛋白,磷酸化 促细胞生长,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,32,逆转重构肥厚的机制治疗慢性心功能不全的药物2022/10/3,2、临床应用广泛用于治疗,CHF,改善血流动力学，改善左心室功能,提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚,改善生活质量，降低死亡率,为治疗,CHF,的基础药物，与利尿药、,地高辛合用,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,33,2、临床应用广泛用于治疗CHF治疗慢性心功能不全的药物20,二、血管紧张素受体（,AT,1,）,拮抗,氯沙坦（,losartan）,缬沙坦（,valsavtan）,厄贝沙坦（,irbesartan）,治疗,CHF,作用同,ACE,抑制药,完全阻断,Ang,的作用（,ACE,和糜酶途径）,对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,34,二、血管紧张素受体（AT1）拮抗氯沙坦（losartan,利尿药,中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮等）,高效能：呋塞米、托拉塞米等,低效能：螺内酯、阿米洛利,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,35,利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮等）治疗慢性心功能不全,一、药理作用,水钠排泄 血容量 前负荷,利尿药 钠排泄 胞内,Ca,2+,外围阻力,后负荷,改善心功能，,CO，,缓解淤血症状,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,36,一、药理作用 治疗慢性心功能不全的药物2022/10/336,二、临床应用,轻度,CHF,单用噻嗪类,中度,CHF,袢利尿药或噻嗪类和,留钾利尿药合用,重度,CHF、,慢性,CHF,的急性发作、,急性肺水肿呋塞米,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,37,二、临床应用治疗慢性心功能不全的药物2022/10/337,受体阻断药,美托洛尔（,metoprolol）,比素洛尔（,bisoprolol）,卡维洛尔（,carvedilol ）,CHF,交感神经活性增高,心肌耗氧量，损伤心肌,RAAS,活性,受体下调（ 肌浆网摄入,Ca,2+,，,加剧,CHF,舒张功能障碍）,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,38,受体阻断药治疗慢性心功能不全的药物2022/10/338,一、药理作用及机制,1、阻断,受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性,2、上调,受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进,心肌舒缩功能的协调性,3、抑,RAAS,和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻,水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量,4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注,5、抗心率失常作用，降低,CHF,猝死的发生率,6、卡维洛尔阻断,受体，降低,后负荷。,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,39,一、药理作用及机制治疗慢性心功能不全的药物2022/10/3,二、临床应用,负性肌力作用可能使,CHF,恶化（1975年前禁用）,用途：,1.扩张型心肌病的,CHF,2.,伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等,3.常规治疗无效者,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,40,二、临床应用治疗慢性心功能不全的药物2022/10/340,应用注意,1.小剂量（大剂量可加重心衰）,2.疗效发挥需23月,3.合用其他抗,CHF,药（如利尿药、,ACEI、,强心苷等）,4.严重心动过缓、左室功能减退、房,室传导阻滞、低血压及支气管哮喘,慎用或禁用。,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,41,应用注意治疗慢性心功能不全的药物2022/10/341,钙拮抗药,短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米,致,CHF,恶化，,CHF,者的病死率，不用,长效制剂：氨氯地平,大规模研究仍在进行中,（可能与 心肌肥厚、抗,AS、,抗,TNF-,及白介素等作用有关）,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,42,钙拮抗药治疗慢性心功能不全的药物2022/10/342,非强心苷正性肌力药,磷酸二酯酶抑制药,米力农（,milrinone）,维司力农（,vesnarinone）,cAMP,正性肌力，扩血管,磷酸二酯酶（,PDE）,（）,5AMP,米力农、维司力农,维司力农,还可促进,Na,+,内流, 增加心肌收缩成分对,Ca,2+,敏感性；抑,K,+,通道延长,APD Ca,2,量,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,43,非强心苷正性肌力药治疗慢性心功能不全的药物2022/10/3,临床应用,短期应用缓解症状,长期应用米力农 病死率，维司力,农尚待研究结果,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,44,临床应用短期应用缓解症状治疗慢性心功能不全的药物2022/,血管扩张药,硝酸酯类（释放,NO,）,肼屈嗪硝普钠（,NO,）,哌唑嗪（阻断,1,受体）,药理作用改善,CHF,的血流动力学；,扩张静脉 回心血量 ，降低前负荷，,缓解肺淤血症状,扩张动脉 降低外阻，降低后负荷，,CO,改善组织缺血,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,45,血管扩张药 治疗慢性心功能不全的药物2022/10/345,扩血管药治疗心衰依据,CHF,交感神经张力,RAAS,小动脉、小静脉僵硬度,毛细血管阻力 （间质水肿）,血容量 心排空不完全，左室舒张末期容积 前负荷,后负荷,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,46,扩血管药治疗心衰依据CHF交感神经张力后负荷治疗慢性心功能不,注意事项：,1、降压时反射性兴奋交感神经和激活,RAAS,；,不单用。,2、血压不宜过度降低，不超过,10,-,1,5,mmHg,。,3、,硝酸酯类耐药现象,4、不作为第一线药，辅助性措施。,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,47,注意事项：治疗慢性心功能不全的药物2022/10/347,治疗,CHF,药物,强心苷,利尿药,ACEI,及,AT,1,受体拮抗药,扩血管药,受体阻断药,钙拮抗药（长效类）,PDEI（,少,用）,治疗慢性心功能不全的药物,2024/10/4,48,治疗CHF药物 强心苷治疗慢性心功能不全的药物2022/1,