五、肺真菌(13-4-28)

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肺真菌病的临床进展,四六三医院 呼吸内科 庞剑,第一页，共四十二页。,现行,IFI,指南的诊断模式,基于三种核心因素的综合诊断,宿主危险因素,临床特征,微生物学及病理组织学检查结果,分级诊断,Proven-,确诊,Probable-,临床诊断,Possible-,拟诊,第二页，共四十二页。,IFI,的诊断依据：,发病危险因素,外周血白细胞10d。,体温38或96h，经积极的抗生素治疗无效,咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难等胸部病症，以及肺部罗音或胸膜摩擦音等体征,不符合主要临床表现的新的肺部浸润影,第五页，共四十二页。,其他提示真菌感染的特殊形态的肺部感染病灶,曲霉病纤支镜活检证实,双肺多发的团片状浸润影,曲霉病经皮肺穿证实：,伴有咯血的楔形实变影,念珠菌病开胸活检证实,新近出现的边界清楚的结节病灶无Halo sign,第六页，共四十二页。,IPA的早期表现：Halo Sign,病理根底：出血性结节,粒细胞减少的IPA患者阳性率较高80%,粒细胞正常的IPA患者阳性率较低24%,可出现Halo sign的其他疾病和情况,嗜酸细胞性肺炎,BOOP,结核或鸟分枝杆菌感染,病毒感染：CMV，HSV,PTLD,Wegener肉芽肿,肺内结节活检后出血,Pasqualotto AC.Business briefing:European oncology review 2005,第七页，共四十二页。,IPA的局限期表现：,Air-Crescent Sign,病理根底：出血、血栓形成、梗死、坏死物吸收,粒细胞减少患者中较少见,粒细胞正常的IPA患者阳性率较高50%,可能是感染局限、预后较好的标志,可出现Air-crescent sign的其他疾病,结核,奴卡菌病,肺癌空洞形成,细菌性肺脓肿,Abramson D,Radiology.2001;218:230-232,第八页，共四十二页。,入院后治疗及病情转归情况,大咯血,大咯血,颅内出血,AmB,（,IV+,气管内滴入）,+5-FC IV+ITRA PO,痰培养：,烟曲霉菌生长,纤支镜活检：,支气管黏膜内见急慢性炎细胞浸润并有数团曲霉菌菌丝侵入,亡,第九页，共四十二页。,误诊小结,无根底病，可能一次吸入大量真菌。原发性IPA？,医生警惕性不高，导致误诊，误用激素、广谱抗菌素。,治疗积极但仍未能挽救生命曲霉菌可累及全身小血管,第十页，共四十二页。,伴有,低氧血症的弥漫性肺间质浸润,肺孢子菌病,第十一页，共四十二页。,临床病例三：,肺孢子菌病,男性，,24,岁，因急性淋巴细胞性白血病化疗,4,月,5,日出现发热、喘憋，体温最高,41.0,，给予威凡、稳可信、美洛培南治疗，体温仍居高不下，呼吸困难进行性加重，血压进行性下降，,4,月,9,日由血液科转入,RICU,治疗,3,月,20,日,4,月,9,日,4,月,10,日,第十二页，共四十二页。,临床病例三：,肺孢子菌病,转入时情况：,T38.4,P129次/分,R42次/分,动脉血气：PH7.488，PaCO225.3mmHg、SaO266.2储氧面罩吸氧10L/min,治疗：,TMP-SMZ：80mg/400mg q6h po,Caspofungin：50mg/d iv,甲强龙:80mg q12h iv,第十三页，共四十二页。,4,月,13,日,4,月,18,日,4,月,23,日,临床病例三：,肺孢子菌病,第十四页，共四十二页。,男性，,41,岁,体检发现双下肺阴影结节影,3,年,抗生素治疗无效,2005,年,8,月,28,日,临床病例四,:,双下肺结节影,第十五页，共四十二页。,经皮肺穿刺活检证实为,肺隐球菌病,氟康唑治疗后,6,个月病灶完全吸收,2006,年,3,月,10,日,临床病例四,:,双下肺结节影,第十六页，共四十二页。,诊断的核心因素之三：,微生物学检查及组织病理学检查,第十七页，共四十二页。,有意义的微生物学检查结果,气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次别离到同种真菌；,支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性;,合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌;,乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果；,血清1，3-D-葡聚糖抗原检测G试验连续2次阳性；,血清半乳甘露聚糖抗原检测GM试验连续2次阳性。,第十八页，共四十二页。,确诊依据：,组织病理学检查结果,肺组织标本病理学检查除见真菌所致炎症和肉芽肿外，镜下发现真菌，并根据其形态特征大体区分其种属。组织标本研磨后真菌培养，作出菌种鉴定。,第十九页，共四十二页。,1-3-D葡聚糖抗原检测G试验,适用于多种IFI接合菌、隐球菌除外,起病后数天方可检出,可接受的临床标本：,血、BALF？、CSF？,Sensitivity：67%to 100%,Specificity：84%to 100%,第二十页，共四十二页。,G,试验,：,出现,假阳性的原因分析,输注白蛋白或球蛋白,血液透析,输注抗肿瘤的多糖类药物,外科手术后早期,标本接触纱布,第二十一页，共四十二页。,半乳甘露聚糖抗原检测GM试验,适用于侵袭性曲霉病的诊断,与新型隐球菌有交叉反响,最早可在发病前5-8天从血液中检出,可接受的临床标本：血、BALF？、CSF？,第二十二页，共四十二页。,GM,试验：,特异性和敏感性,在恶性血液病患者中具有较高的敏感性(50%to 93%和特异性94%to 99%),在粒缺患者中的敏感性远高于非粒缺患者,假阳性率较高的人群,新生儿和儿科患者,异体骨髓抑制患者,菌血症患者,自身抗体阳性患者,使用半合成青霉素的患者,第二十三页，共四十二页。,G、GM试验对IPA诊断价值,抗原,(,阳性,),敏感性,特异性,G2,88%(28/32),64%(21/33),GM2,72%(23/32),91%(30/33),G1+GM1,84%(27/32),88%(29/33),引自瞿介明等待发表结果,第二十四页，共四十二页。,常用抗真菌药及肺真菌病的治疗,常用药简介,不同真菌病药物选择,第二十五页，共四十二页。,抗真菌药物的作用机制,抑制葡聚糖合成，影响细胞壁的形成,Echinocandins,：,卡泊芬净,米卡芬净,Anidulafungin,抑制麦角固醇合成,唑类药物：,伏立康唑,依曲康唑,Posaconazole,Ravuconazole,与麦角固醇结合，破坏细胞膜,多烯类,:,两性霉素,B,两性霉素脂质体制剂,Andriole VT.J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162;Stevens DA,Bennett JE.In:Mandell,Douglas,and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases.5th ed.New York:Churchill Livingstone,2000:448-459;Graybill JR et al.Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775-1777;Franzot SP,Casadevall A.Antimicrob Agents Chemother 1997;41:331-336.,干扰蛋白质合成,Blasticidin,Sordarins,干扰核酸合成,5-,氟胞嘧啶,干扰核酸功能,喷他脒,干扰核分裂,Griseofulvin,Benomyl,代谢抑制剂,a-Difluoromethylornithine,Cispentacin,第二十六页，共四十二页。,两性霉素,B,抗真菌谱,念珠菌,隐球菌属,曲霉属,毛霉,荚膜组织胞浆菌,申克孢子丝菌,厌酷球孢子菌,巴西副球孢子菌,马内菲青霉菌,第二十七页，共四十二页。,Voriconazole:,药物代谢存在人种间差异和个体差异,在某些Vori 低代谢人群中,Vori的血药浓度可升高达4倍,Polynesians 85-90%属Vori低代谢人群,Asians-15-20%属Vori 低代谢人群,Blacks,Whites-3-5%属Vori 低代谢人群,第二十八页，共四十二页。,棘白菌素类药物,源于独特作用机制的作用特点,发生基于作用机制的毒性作用的可能性很低,与其他抗真菌药物无交叉耐药,与其他抗真菌药物联用可能产生协同效应或增效效应,很少需要剂量调整,轻度肝功能不全,肾功能不全,年龄、性别、种族,较少药物相互作用,不经细胞色素,P-450,系统代谢,第二十九页，共四十二页。,5氟胞嘧啶5-FC,只联合应用，与两性霉素B有协同作用,第三十页，共四十二页。,支气管念珠菌病的治疗,氟康唑,伊曲康唑,耐氟康唑非白念珠菌感染,伏立康唑口服,棘白菌素类,两性霉素,B,第三十一页，共四十二页。,原发型念珠菌肺炎,病情稳定者:FLU IV FLU口服病情不稳定者:,FLU+5-FC,伊曲康唑,耐氟康唑非白念菌感染,两性霉素B除外季也蒙念珠菌，葡萄牙念珠菌,伏立康唑,棘白菌素类,第三十二页，共四十二页。,继发型肺念珠菌肺炎含原发型肺念珠菌病合并有播散,有深静脉导管者应拔除导管,抗真菌治疗按病情区别处理,病情稳定者:,首选:FLU 400mg/d IV,曾经接受较多三唑类预防性用药,卡泊芬净或米卡芬净静脉滴注,两性霉素B或含脂两性霉素B,病情不稳定者:,AmB或含脂质制剂+/-5-FCFLU口服,FLU AmB或含脂质制剂 56天 FLU口服。,伏立康唑或棘白霉素类,第三十三页，共四十二页。,特殊肺念珠菌病的治疗,念珠菌球或局限性肺部病变,药物治疗效果不佳，而全身状况能耐受手术者，可考虑手术治疗,过敏型肺念珠菌病,给予对症治疗，可试用糖皮质激素，抗真菌药物治疗价值尚不确定,第三十四页，共四十二页。,侵袭性念珠菌病的联合治疗,普遍认可的方案,5-FC+,Ampho,B,FLU+AmphoB,适应症,病情不稳定的重症患者,标准治疗失败的患者,不能耐受标准治疗的患者,第三十五页，共四十二页。,肺曲霉病的治疗,寄生型,单个肺曲霉球频繁或大量咯血时推荐手术切除,抗曲霉药物全身应用疗效不肯定,口服伊曲康唑可能有益,第三十六页，共四十二页。,肺曲霉病的治疗,过敏型(ABPA),首选糖皮质激素治疗,过去对抗真菌药物治疗意见分歧，但近年倾向于激素联合伊曲康唑口服溶液200mg qd，疗程16W，后者可减少曲霉所致炎症反响，加速肺功能和病症改善，并减少激素用量,吸入用激素制剂可以改善哮喘病症，但不影响肺部浸润的吸收,第三十七页，共四十二页。,侵袭性肺曲霉病的治疗,初始治疗,首选药物:VCZ 6mg/kg iv bid twice 4mg/kg bid,备选药物,AmB1mg/kg/d,AmB脂质体 35mg/kg/d,ITRZ 200mg bid twice 200mg/d,补救治疗,Caspo 70mg,d1 50mg/d；,VCZ初始治疗未用者:用法同初始治疗,AmB脂质体35mg/kg/d,危及生命的IPA,Caspo+VCZ,CaspoAmB脂质体,第三十八页，共四十二页。,肺隐球菌病的治疗,免疫功能正常宿主肺隐球菌病,无病症:医学观察或口服FLU36月,轻、中病症:口服FLU或ITRZ612个月；不能口服者应用AmB,重症合并脑膜炎:AmB(或含脂制剂)5-FC，退热或培养转阴约6周后，改用FLU口服，可持续至24个月,第三十九页，共四十二页。,肺毛霉菌病的治疗,AmB:,总量,2.5,3.0g,Posaconazole:,可能对肺毛霉菌病有效，可作为,AmB,不耐受时的替代药物，建议剂量为,200mg,q8h,口服,