从4s到HPS研究

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,4S,4,S Group.,Lancet,. 1994;344:1383-1389.,*,P,20,000,CHD,患者或心血管高危患者,随机，安慰剂对照,2,X 2,阶乘设计,辛伐他汀,40,mg,+,抗氧化安慰剂,辛伐他汀,40,mg,+,抗氧化剂,辛伐他汀安慰剂 + 抗氧化剂,双安慰剂,治疗期为,5,年 - 在英国,69,家医院进行,Collins R et al,Eur,Heart J,1999,40-80,岁,具以下4个诊断之一的冠心病高危男、女性患者,既往心肌梗塞或其他冠心病病史,非冠状动脉的阻塞性疾病(脑血管、周围血管),糖尿病,经治疗的高血压,基线总胆固醇,(,TC),3.5,mmol,/L (135 mg/dl),辛伐他汀心脏保护研究,入选标准,Collins R et al,Eur,Heart J,1999,3,000,7,000,1,000,1,000,1,000,3,000,4,000,冠心病,n=13,000,(,包括有心脏病，心绞痛，血管重建手术患者),糖尿病,n=6,000,(,包括,I,型及II型,),其它血管疾病,n=9,000,(,包括中风、短暂性脑缺血、及其它外周血管疾病患者),辛伐他汀心脏保护研究,患者人群,辛伐他汀心脏保护研究,患者人群,辛伐他汀心脏保护研究,首要终点,辛伐他汀:,总死亡率,冠心病死亡率,非冠心病死亡率,抗氧化剂:,总的冠心病,和致命性冠心病事件及,死亡率,Collins R et al,Eur Heart J,1999,辛伐他汀心脏保护研究,次要终点,在不同患者群中，评估对非冠心病死亡的作用：,出血性中风,其它中风,其它血管疾病 (除了冠心病或中风),癌症,呼吸系统,肝脏的,肾脏的,自杀,其它用药及非药物相关的死亡,最早,2,年相对后期治疗期间的总冠心病事件发生比较,研究后随访时间的死亡率,总的中风(致死性及非致死性),辛伐他汀心脏保护研究,次要终点,在以下亚组中的总冠心病及致死性冠心病死亡,:,疾病分类:,冠心病、非冠心病、阻塞性非心血管疾病、糖尿病,患者分类,:,女性、男性、入选时年龄,及,65,岁、入选时舒张压,90,mmHg,；,不同总胆固醇筛选水平,7.8,mmol/L,LDL,-,胆固醇,，,HDL,-,胆固醇筛选水平及维生素水平,吸烟及非吸烟患者,在合用及缺乏抗氧化维生素,根据随机分组前的引入期时血浆胆固醇水平的下降幅度及维生素增加水平,HPS,将解答的重要医学问题,降胆固醇治疗在减少冠心病危险方面的作用大小,妇女,糖尿病 (,有或没有冠心病),脑血管疾病 (中风,),外周血管疾病,老年人,治疗中的高血压患者,低胆固醇,(5.5,mmol,/L; 212 mg/dl),抗氧化维生素在动脉粥样硬化治疗中是否有益?,为什么要进行,HPS,研究？,22.6,15.9/13.2,7.9,2.8,Placebo MI rate per 100 subjects per 5 years,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307,CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009,LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357,4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389,TexCAPS,: JAMA 1998; 279: 1615-1622,主要他汀类研究,CARE,n=4,159,TC 5.4 mmol/l,LIPID,n=9,014,TC 5.6 mmol/l,WOS,n=6,595 TC 7.0 mmol/l,4,S,n=4,444,TC 6.8 mmol/l,冠心病 +,高胆胆固醇水平,冠心病 +,正常胆胆固醇水平,无冠心病 +,高胆胆固醇水平,AFCAPS /TexCAPS,n=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病 + 一般胆固醇水平 + 低HDL胆胆固醇水平,入选亚组,CHD,事件/患者数(%),Odds Ratio,及研究名称,他汀类,安慰剂,(&,CI),只有,CHD,4,S,407/,2116,578/,2126,CARE,162/,1799,212/,1774,LIPID,481/,4116,627/,4116,亚组,1050/,8031,1417/,8016,30%,4,下降,(13%),(18%),CHD,+ 糖尿病,4,S,24/,105,44/,97,CARE,50/,282,62/,304,LIPID,76/,396,88/,386,亚组,150/,783,194/,787,29%,10,下降,(19%),(25%),所有,CHD,患者,1200/,8814,1611/,8803,30%,3,下降,(14%),(18%),(2,P220mg/dl), few with below average blood cholesterol levels,4,S,研究中,LDL,治疗水平与主要冠脉事件的关系,10.8,13.3,18.9,0,4,8,12,16,20,24,58-104,105-126,127-266,LDL Levels (mg/,dL,),主要冠脉事件发生率,事件发生率的绝对差异,:,2,.5%,5.6%,Circulation,1997;96:I-717,辛伐他汀,20-40,mg/d,，,降低总死亡率,30%，,心血管死亡率,42%,随后分析发现：治疗组,LDL-C,最低,1/3,，事件下降最多,LDL-C,下降与事件下降率呈曲线型,4,S,试验,CARE: coronary events subdivided by baseline LDL-cholesterol,BaselinePlacebo,Pravastatin,Risk Reduction,LDL(mmol/l,)(n=2078) (n=2081) (& 95% CI),3.0 - 3.2 21.1% 21.7% -3%(23% to -38%) (93/441) (89/410),3.2 - 3.9 16.1% 12.1% 26%(38% to 13%) (311/1172) (239/1183),3.9 - 4.5 31.2% 20.9% 35%(50% to 17%) (145/465) (102/488),TC 4-7mmol/l,，,男女冠心病（,MI,或,UA,）,普伐他汀,40,mg/d,，,心血管死亡降低,24%，,总死亡率下降,22%；,基线胆固醇水平分析：胆固醇下降，事件随着减少，即使胆固醇水平最低，,降胆固醇仍得益,LIPID,不,支持,CARE，,未见阈值,LIPID,试验,降,LDL-C,对冠心病,复发相对危险,3,种理论模型,1,.00,1,.30 1.60 1.90,Relative Risk,Post CABG,Linear Model,CARE/ WOSCOPS,Threshold Model,4,S/LIPID,Curvilinear Model,LDL-,C(mg/dL,),1,.00,1,.30 1.60 1.90,1,.00,1,.30 1.60 1.90,尚未解答的临床问题,无证据显示在一般胆固醇水平,(3.8-4.7,mmol,/L),间,，,哪一阈值下,降低胆固醇不再降低冠心病危险性。,缺乏在较低胆固醇水平人群进行的他汀治疗研究。,对于某些特定人群(如女性、老年人)缺乏有代表性的数据。,对于高危人群(如糖尿病、高血压、中风)研究证据 不足。,MRC/BHF Heart Protection Study,心脏保护研究是至今为止：,研究病人数量最多、涉及病人群最广、及阐明了以往研究中尚未解决的问题的最新研究。也是既,4,S,研究之后，又一使用舒降之进行的多中心、大规模的研究。再一次证明舒降之在,CHD,高危人群治疗中的临床益处及安全性。,PRIOR DISEASES at BAELINE,Prior DiseaseNumberPercentage,Any MI8,510 42%,Other CHD4,876 24%,No CHD7,150 35% CVD 1,820PVD 2,701DM 3,982,All Patients20,356,AGES & SEX at BAELINE,Baseline FeatureNumberPercentage,Age 659,839 48% 65 - 694,892 24% 70+5,805 28%,Sex Male15,454 75% Female5,082 25%,LDL-C LEVEL at BAELINE,LDL-,C,(mmol/l,),NumberPercentage,3.0(116mg/dl)6,793 33%,3.03.55,063 25%,3.5(135mg/dl)8,680 42%,TC,(mmol/l,),5.0(193mg/dl) 4,072 20%,5.06.0 7,883 38%,6.0(232mg/dl)8,581 42%,维生素,:,特定原因的死亡率,危险性比值和95,%,可信区间,维生素,安慰剂,死亡原因,(10,269),(10,267),维生素更好,冠心病,661,617,其他血管,234,222,所有血管,895,839,(8.7%),(8.2%),增加,7%，,标准误,4.9,肿瘤,348,341,呼吸,101,103,其他医学,85,82,非医学,14,23,所有非血管,548,549,(5.3%),(5.3%),无增加，,标准误,7.7,所有原因,1,443,1,388,(14.1%),(13.5%),增加,4%，,标准误,3.8,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,维生素更差,维生素,:,主要血管事件,血管事件,(10,269),(10,267),总冠心病,1,089,1,059,总中风,537,532,血管重建,1,044,1,067,以上任何一项,2,327,2,321,(22.7%),(22.6%),无改变，标准误,0.0,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,维生素,安慰剂,危险性比值,和95,%,可信区间,辛伐他汀,安慰剂,(10,269),(10,267),577,701,214,242,791,943,(7.7%),(9.2%),降低,17%，,标准误,4.4,(2,P0.0002),352,337,93,111,76,91,16,21,537,560,(5.2%),(5.5%),降低,5%，,标准误,5.9,1,328,1,503,(12.9%),(14.6%),降低,12%，,标准误,3.5,(2,P0.001),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,辛伐他汀,:,特定原因的死亡率,危险性比值和,95,%,可信区间,他汀更好,他汀更差,死亡原因,冠心病,其他血管,所有血管,肿瘤,呼吸,其他医学,非医学,所有非血管,所有原因,辛伐他汀,:,主要血管事件,辛伐他汀,安慰剂,血管事件,(10,269),(10,267),他汀更好,他汀更差,总冠心病,914,1234,总中风,456,613,血管重建,926,1185,以上任何一项,2,042,2,606,(19.9%),(25.4%),降低,24%，,标准误,2.6,(2,P0.00001),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,危险性比值,和,95,%,可信区间,辛伐他汀:,不同病因的中风,中风病因,缺血性,出血性,蛛网膜下的,未知,不确定,所有中风,辛伐他汀,安慰剂,危险性比值和,95,%,可信区间,(10,269),(10,267),他汀更好,他汀更差,242,376,45,53,12,10,69,100,136,146,456,613,(4.4%),(6.0%),降低,27%，,标准误,5.3,(2,P0.00001),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,辛伐他汀,:,既往的血管事件,危险性比值,和,95,%,可信区间,辛伐他汀,安慰剂,基线特征,(10,269),(10,267),他汀更好,他汀更差,STATIN worse,心梗史,1,007,1,255,其他冠心病,(,非心梗),452,597,无冠心病史,脑血管疾病,182,215,外周血管疾病,332,427,糖尿病,279,369,所有患者,2,042,2,606,(19.9%),(25.4%),降低,24%，,标准误,2.6,(2,P0.00001),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,辛伐他汀,:,不同年龄、性别的血管事件,基线特征,(10,269),(10,267),STATIN worse,年龄组,(岁,),Het,c,2,3,= 4.4, 65,838,1,093,65 - 69,516,677,70-74,550,628,75,138,208,性别,Het,c,2,1,= 0.4,男性,1,676,2,148,女性,366,458,所有患者,2,042,2,606,(19.9%),(25.4%),(2,P0.00001),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,辛伐他汀,安慰剂,危险性比值和,95,%,可信区间,降低,24%，,标准误,2.6,他汀更好,他汀更差,辛伐他汀:,不同基线,LDL,水平的,平均,LDL-C,差异,(,mmol/l, se),基线特,征,辛伐他汀,(10,269),安慰剂,(10,267),LDL,差值,LDL (,mmol/l,),3.0,3.5,(135,mg/dl),2.7,3.7,-1.00,+,0.03,所有患者,2.3,3.3,-0.96,+,0.02,辛伐他汀: 不同既往血脂水平的血管事件,辛伐他汀,安慰剂,基线特征,(10,269),(10,267),LDL (,mmol/l,),Het,c,2,2,= 3.0, 3.0 (116,mg/dl),602,761,3.0 3.5,483,655,3.5 (135,mg/dl),957,1,190,TC (,mmol/l,),Het,c,2,2,= 0.5,5.0 (193,mg/dl),361,476,5.0 6.0,746,965,6.0 (232,mg/dl),935,1,165,所有患者,2,042,2,606,(19.9%),(25.4%),(2,P0.00001),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,危险性比值和,95,%,可信区间,他汀更好,他汀更差,降低,24%，,标准误,2.6,辛伐他汀,:,不同,LDL,水平的,血管事件,辛伐他汀,安慰剂,(10,269),(10,267),LDL (mg/dl),Het,c,2,2,= 0.8, 100,285,360,100 130,670,881,130,1,087,1,365,2,042,2,606,(19.9%),(25.4%),(2,P40,岁),70,位,“ ”,有脑中风史患者,70,位,“ ”,其他外周血管疾病患者,70,位,