止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,*,*,本节标题,知识点,小点,具体内容,注释,更细详解,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,本节标题,知识点,小点,具体内容,注释,更细详解,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,止凝血、血栓形成,与,血栓栓塞性疾病基础,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,概要,心血管系统生理基础与止凝血血栓形成机理,心血管血栓栓塞性疾病-,动脉粥样硬化血栓形成与急性冠脉综合征,常用抗栓溶栓药物作用机制,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,心血管系统解剖生理基础,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,1、体循环(大循环),心室,收缩:,含氧和营养物质丰富的鲜红 色的,动脉血,左心室,主动脉,毛细血管:,物质交换和气体交换血 液变成含有代谢产物及 较多,CO,2,的暗红色的,静 脉血,各级静脉,上、下腔静脉,冠状静脉窦,右心房,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,2、肺循环(小循环),右心房,右心室收缩,肺动脉干,肺泡壁毛细血管网: 血液气体交换排出,CO,2,吸进,O,2,使静脉血变成动脉血,肺静脉,左心房,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,冠脉循环:,心脏-泵血动力器官 本身营养和能量来源,-,冠状动脉,:起于主动脉根部，分左右两支行于心脏表面，从心外膜穿入心壁形成丰富毛细血管网,-,冠状静脉,伴行冠状动脉收集静脉血，经冠状静脉窦回流右心房,冠 脉 循 环,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,冠 脉 循 环,冠脉供血特点,1 心脏收缩时，血液不易通过，舒张时，心肌得到足够的血供,2 心肌毛细血管密度高，约为,2500,根/,mm,2,，,每个心肌细胞伴随一支毛细血管，有利摄氧和物质交换,3 冠脉之间有丰富吻合支、侧支,冠脉阻力小，血流量大，占心排血量的,5%,，确保心脏有足够的营养,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,左主干,左回旋支,左前降支,右冠,脉,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,生理性止凝血和血栓形成机理,Hemostasis & Thrombosis,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,正常止血机制,正常生理性止血机制主要包括三个时相：,血管收缩,血小板血栓形成（初级止血）,纤维蛋白凝块形成与维持（次级止血）,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,.,神经反射 管腔收缩,血流变慢,出血,/,停止,.,内皮细胞分泌,vWF,、,Fn,促进,plt,粘附,.,释放,FIII,启动外源性凝血途径,.,暴露内皮下胶原,当血管壁受损后,促进血小板粘附,启动内源性凝血途径,局部血凝块的形成,-,有赖于血小板的粘附、激活,和聚集形成白色血栓,血小板聚集,形成血栓,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤,的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞,内皮下,血小板粘附到内皮下,血小板血栓,指血小板具有粘附于血管内皮下胶原及其他,异物表面的能力,需要物质,GPIb-,vWF,III,型胶原,纤维结合蛋白（,Fn,）,血小板的功能,-,粘附,VWF,因子,血管性假血友病因子,血小板的功能,-,活化,指血小板在诱导剂的作用下，将胞浆内特殊,颗粒中的内含物释放出血小板的反应,-,颗粒,致密颗粒,溶酶体,与血小板粘附、聚集、炎症反应、创伤修复,动脉粥样硬化等作用有关,血小板的功能,-,聚集,指活化后的血小板与血小板之间相互连接的特性,参加因素,GPIIb/IIIa,纤维蛋白原,钙离子,聚集诱导剂：,ADP,、肾上腺素、,TXA2,、花生四烯酸,血小板粘附与聚集的结果,血小板大量聚集、,粘附于血管破损处,形成白色血栓,暂时止血,血凝块,血小板,血栓收缩蛋白,纤维蛋白网 收缩,血清被挤出,血块缩小加固,血小板的功能,-,促血块收缩,初级止血过程,血管内皮细胞损伤,暴露胶原、组织因子、,vWF,因子,血小板,粘附,：通过,GPIb-IX,受体连接,vWF,因子粘附胶原,血小板,激活,：释放多种因子，促进血小板,聚集,血小板,聚集,：通过,GPIIb-IIIa,受体连接,纤维蛋白原,再连接成网,形成白色血栓,血小板血栓,-,暂时止血,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,最后血小板暴露磷脂表面叫PF3，,产生促凝血活性,凝血因子相互作用需要磷脂表面,启动次级凝血过程,，,形成纤维蛋白血栓,加固脆弱的血小板,血栓,血小板的功能,-,促凝活性,次级止血过程,血小板激活及凝血系统启动,瀑布式凝血连锁反应(,CASCADE),形成,凝血酶(,IIa),纤维蛋白原形成,纤维蛋白,纤维蛋白凝块网罗红细胞形成红色血栓,纤维蛋白血栓,-,持续止血,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,目前公认的凝血因子共,14,个，按罗马字命名的有,12,个，尚有高分子量激肽原,(HMWK),，激肽释放酶原,(PK),大多数由肝脏产生，其中,II,、,VII,、,IX,、,X,合成依赖于,Vitk,，称,Vitk,依赖因子,正常情况下，所有因子都处于无活性状态,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,IIa Ca,2+,VIII- VIIIa III,Plt- PF,3,Ca,2+,IIa Xa,（凝血酶原激酶）,VVa,Ca,2+,正常凝血过程（瀑布学说）,PF,3,磷脂,凝血酶原,(II,因子,),凝血酶,(IIa,因子,),纤维蛋白原,(I),可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白,内源性途径,内皮下胶原暴露激活,PK,a,PK,XII,XIIa HMWK,外源性途径,组织损伤释放,组织因子（,TF III,）,XI XIa,IIa,IX IXa,VIIa VII,XIII,XIIIa,所需时间：,X Xa,（凝血旁路）,38min,红色血栓,凝血因子的相互作用点,凝血局限在损伤处,磷脂,PF3,启动凝血机制，形成血凝块,凝血因子相互作用,血凝块局限在损伤处,来自组织因子,TF,来自血小板表面暴露,血 管 壁 损 伤,血管收缩 胶原 释放组织因子,内源性途径 外源性途径,血小板粘附、聚集,Xa,血小板聚集体 凝血酶原 凝血酶,初期止血血栓 二期止血血栓,（白色血栓） （ 红色血栓）,正常凝血过程小结,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,生理性抗凝血机制,1,抗凝血酶,AT/AT,3,合成：肝细胞 内皮细胞,功能：不可逆结合灭活,IIa Xa IXa XIa XIIa,肝素依赖性 （增强抗,IIa,2000倍）,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,抗凝血酶,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,2,蛋白,C/S,系统,包括,PC PS TM APCI,主要灭活,Va VIIIa,3,组织因子途径抑制物,TFPI,外源途径的主要抑制物,-直接抑制,Xa,-,抑制,TF-VIIa,复合物,生理性抗凝血机制,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,纤溶系统,它在体内对血凝块的溶解和维持强力血管系统发挥重要作用。,纤溶系统包括：纤溶酶原，纤溶酶原激活物,(t-PA,，,u-PA),、,纤溶酶原激活抑制剂(,PAI-1,、,PAI-2),。,纤溶抑制作用位点：,1.,在纤溶酶原激活剂水平,(PAI-1,、,PAI-2),2.,在纤溶酶水平：通过,2,抗纤溶酶,(2-AP),作用抑制纤溶酶活性,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,纤溶和纤溶抑制,目的:适时和定点清除血栓,(,2,-AP),FIBRIN,游离,tPA,纤维结合蛋白,纤维蛋白降解产物,(FDP),纤溶酶原激活物,纤溶酶原激活抑制剂,纤溶酶,纤溶酶原,2,抗纤溶酶,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,血栓栓塞性疾病,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,血栓形成,(,thrombosis),血管局部血凝块形成的过程,血栓,(,thrombus),形成的血凝块,栓塞,(,embolism),局部形成的血栓顺血流堵塞其他部位,栓子,(,embolus),导致栓塞的血凝块,血栓形成与栓塞,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,血管血栓栓塞性疾病,动脉血栓形成/栓塞,急性冠状动脉综合征，脑血管血栓形成,外周动脉血栓形成,静脉血栓形成/栓塞,深静脉血栓形成，肺栓塞,全身血管血栓形成/栓塞,弥散性血管内凝血(,DIC),止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,在动脉粥样硬化血管内，在斑块破裂的基础上形成,富含血小板的血栓,全身性进展型的病变,广泛累及多处动脉血管床,致死风险:急性心肌梗死、缺血性脑卒中,血管性死亡,动脉粥样硬化血栓形成,Atherothrombosis,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,血栓栓塞性疾病治疗,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,管腔窄，压力高，血液流速快，剪切应力高,血小板易于聚集，形成血小板（白色）血栓,动脉血栓的治疗应加强抗血小板治疗,动脉的特点,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小,血小板不易聚集，多形成红色血栓 血小板成分少,抗栓治疗应主要针对凝血酶(,IIa),静脉的特点,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,血栓形成的条件,内皮细胞或者,血管壁损伤,血液流变学,因素,血液淤积、流速变慢,血液成分的,变化,高凝状态,组织因子释放、接触激活,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,抗栓,(,antithrombosis),抗凝,血酶(,anticoagulation, antithrombin),抑制凝血酶的产生(,generation),和活性(,activity),抗血小板,(,antiplatelet),抑制血小板的粘附(,adhesion),和聚集(,aggregation),溶栓,(,thrombolysis)/,纤溶(,fibrinolysis),降解纤维蛋白血栓,抗栓与溶栓,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,抗栓治疗,Antithrombosis,抗血小板药物,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,粘附受体,GPIb/IX,-vWF,受体,GPIa/IIa-,胶原受体,GPIV、GPVI -,胶原受体,聚集受体,GPIIb/IIIa,-,纤维蛋白原等受体,激动剂受体,二磷酸腺苷(,ADP),受体,凝血酶受体,5-羟色胺(5-,HT),受体,TXA,2,受体,肾上腺素受体,花生四烯酸受体,血小板表面的受体,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,抗血小板药物,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TxA,2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,噻氯匹定,氯吡格雷,ASA,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,摄取,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,环氧化酶,Cox,抑制剂阿司匹林,ADP,受体拮抗剂,噻氯匹定(,抵克力得),氯吡格雷,(,波利维,),血小板,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂,单克隆抗体,abciximab,阿昔单抗,KGD,环肽,integrelin,非肽类,tirofibanlamifiban,口服,fradafibanxemilofiban,血小板,GPIb,受体拮抗剂,单克隆抗体、,von Willebrand,样肽或抑制剂,抗血小板药物的分类,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,凝血酶受体拮抗剂,凝血酶受体拮抗肽,血小板5-,HT,2,受体拮抗剂,安步乐克,血栓素,TXA,2,合成酶抑制剂,Ridogrel,磷酸二脂酶抑制剂,双密哒嗼(潘生丁)、西洛他唑,前列腺素类似物,NO,供体,抗血小板药物的分类,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,不可逆地,抑制,血小板膜上的,Cox,，抑制血小板,TXA,2,的合成与释放及其诱发的血小板聚集,血浆半衰期,20,分钟,口服: 75,mg,-呈剂量依赖性地抑制,Cox,活性，100,mg,完全抑制,TXA,2,的生物合成,-,要迅速发挥作用，须使用,300 325,mg,的负荷剂量，如,溶栓前,适应症,:急性治疗(,AMI UA IS),二级预防(,MI IS TIA SA),阿司匹林的,作用机理,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,氯吡格雷阻断血小板膜上的,ADP,受体 （,P,2,Y,12,）,抑制,ADP,对血小板聚集的放大作用，抗血栓形成,抗炎作用,抗增殖作用,-抑制平滑肌细胞有丝分裂，阿司匹林（-）,氯吡格雷,作用机理,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,抗血小板聚集药物的机制,JAMA. 2004;292:1875-1882,ADP-,受体拮抗剂,抵克利得,氯吡格雷,血栓素,A2,抑制剂剂,阿司匹林,糖蛋白,(GP),IIb/IIIa,受体抑制剂,阿昔单抗,埃替巴肽,替罗非班,ADP,对,血小板聚集的放大作用,COX (,环氧化酶),ADP (,5二磷酸腺苷),TXA,2,(,血栓素),氯吡格雷,ASA,COX,ADP,ADP,C,GPllb/llla,纤维蛋白原受体,胶原、凝血酶,TXA,2,2,活化,TXA2,2,ASA,氯吡格雷和阿司匹林的协同,作用,Schafer AI.,Am J Med,1996; 101: 199209,.,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,氯吡格雷（波立维）的药理学,1,吸收,(,口服,):,快速，不受食物或者抗酸药物影响,代谢,:,快速的肝脏代谢,半衰期,: 8,小时，但对于血小板具有不可逆的抑制效果，,7,天后作用才结束（血小板的寿命大约为,710,天,),排泄,: 5,天后,50%,出现在尿中，,46,%,通过大便,标准剂量,: 75 mg,每天一次，,2,小时即起效，但,3,天后才能达到治疗的平台期（,4060%,的抑制率）,负荷剂量,300 mg,能快速起作用,3,小时内提供全部的抗血小板效果,1.,Jarvis B, Simpson K.,Drugs,2000; 60: 34777.,氯吡格雷,75mg,最佳的抗血小板剂量（维持量）,N=20,N=20,N=21,N=30,N=21,N=11,N=22,N=20,N=20,N=19,N=24,N=19,N=17,N=20,第,7,天,第,28,天,氯吡格雷,安慰剂,10 mg,25 mg,50 mg,75 mg,100 mg,250 mg b.i.d.,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,平均,I,抑制,%,血小板聚集,噻氯匹定,负荷量氯吡格雷在,3,小时内提供快速和全部的抗血小板效果,1,1.,Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.,100,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间,(,小时),平均抑制 (%),氯吡格雷,75 mg,氯吡格雷,300 mg,*,与氯吡格雷 75 mg比较，*,p,剂量依赖性,(1),SAMAMA M., ACAR J., Traitements antithrombotiques. MASSON ed 1993,注射后的肝素大约只有,1/3,与,AT,结合，正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用；,同时清除途径复杂，导致游离肝素浓度的不确定性，并最终影响抗凝效果与剂量的非线性关系,普通肝素,药代动力学的局限性,注射后的肝素大约只有,1/3,与,AT,结合，正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用；,清除途径复杂，导致游离肝素浓度的不确定性，强度与持续时间不与给药剂量成正比；,在固定治疗剂量下剂量响应的不可预测性。,Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119(1 suppl):64S94S.,普通肝素,生理特性局限性,-,结合于血小板，影响其功能,导致出血副作用,普通肝素,抗凝局限性,-,抗,Xa:IIa,活性比值,1,：,1,抗凝作用的同时增加出血副作用,肝素分子量大小与抗凝血酶结合的不同,低分子肝素,以及超低分子肝素,肝素（普通肝素）,使凝血因子,IIa,失活至少需要,18,个糖单位,抗,Xa/,抗,IIa,比,=,1:1,ATIII,ATIII,IIa,Xa,ATIII,IIa,Xa,低分子肝素,少于,18,个糖单位，,对凝血因子,IIa,的作用较小,但可,使,Xa,失活的活性更强，如依诺肝素的,抗,Xa/,抗,IIa,比,=,34:1,普通肝素都有,18,个以上的糖单位，形成的肝素,- AT ,复合物对,IIa,和,Xa,具有同等灭活作用（,1,：,1,）,Xa,，,IIa,因子的比例的意义：,对,Xa,因子的灭活越强，产生的抗凝作用越强；,对,IIa,因子的灭活，将抑制正常的出血止血过程，引起出血的副作用。,抗,Xa:IIa,活性比值越高抗凝作用也越强，,同时,出血副作用发生率也相对更低,。,普通肝素的局限性:,高度变化的剂量-响应，,无法预测的抗凝血效果（由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除），生物利用度差 。,与血小板结合抑制血小板功能，与肝素引发的出血有关,肝素导致的血小板减少症,需,aPTT,监测,疗效反跳？停药后,(,血栓形成过程的恢复或加剧）,缺血事件增加,抗,Xa :,抗,II a = 1:1,易导致非病变部位的出血,发展低分子量肝素,(LMWH),的目的：,保持最大限度的抗因子,X,作用,最大限度的抗凝作用 具有最小的抗凝血酶,(II a),作用,最小出血危险性,低分子量肝素,(LMWH),低分子肝素的不同,平均分子量,抗,Xa :,抗,II a,比值,药代动力学、药效学特性,循证医学（略）,适应症及指南的观点,少于,18,个糖单位不能灭火因子,IIa,临床常用的几种低分子肝素,比较项目,产品分类,参考资料,通用名,依诺肝素钠（克赛）,达肝素钠（法安明）,那屈肝素钙,原研制厂商品名,克赛,法安明,速碧林,结合盐类,钠盐,钠盐,钙盐,平均分子量,4300,道尔顿,6000,道尔顿,4500,道尔顿,（,2,）,抗凝活性,随分子量增加逐步减小,抗,Xa/IIa,比值,3.9,2.2,3.5,（,3,）,抗,Xa,活性的清除半衰期,4.4,小时,2.8,小时,3.7,小时,（,4,）,抗,Xa,活性的达峰时间,2.3,小时,2.8,小时,3.6,小时,（,5,）,生物利用度,皮下用药接近,100,75,低于克赛且呈剂量依赖型,来自,FDA,的最新消息,(2007,年,5,月,18,日）：,FDA,批准克赛,可用于大多数类型的严重心脏病,克赛,是在美国批准的适应症最多的低分子肝素,FDA,的批准基于里程碑的研究,ExTRACT-TIMI 25,的研究结果,在接受溶栓及内科治疗的急性,STEMI,患者中，证明克赛,可以降低再发心梗或死亡复合终点发生率，疗效显著优于普通肝素，而出血的风险相当,“在,STEMI,患者治疗选择的评价方面，,FDA,的批准具有里程碑式意义，随着依诺肝素这一新适应症的批准，该药治疗谱贯穿了包括不稳定性心绞痛或非,ST,段抬高性心梗（,UA/NSTEMI,）以及,ST,段抬高性心梗（,STEMI,）在内的所有急性冠脉综合征,ExTRACT-TIMI 25,研究的首席研究员、哈佛大学医学院,(Harvard Medical School),医学教授、,布莱根妇女医院,(Brigham and Womens Hospital) Samuel A. Levine,心脏科主管、,TIMI Study Groups,高级研究员,Elliott Antman,医学博士,克赛,拥有最广泛适应症的低分子肝素,急性,STEMI,溶栓药物,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,纤溶,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白, 纤维蛋白原,激活,外源性:,t-PA,尿激酶,内源性: 因子,XIIa, HMWK,激肽释放酶,外来的: 链激酶,纤维蛋白（原）,降解产物,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,