实习三临床试验设计共70张课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,实习三临床试验设计,怎样思想，就有怎样的生活,实习三临床试验设计实习三临床试验设计怎样思想，就有怎样的生活实习三 临床试验设计目的要求掌握流行病学实验性研究的概念,学习临床试验设计的方法和结论评价,实验流行病学的基本特征,属前瞻性研究,要施加干预措施,必须有平行对照,随机分组,研究方法的分类,根据,研究场所,现场试验,（个体试验）,社区试验,临床试验,按是否,随机、对照,真实验,类实验,临床试验,是运用随机分配的原则将试验对象分为实验组和对照组,给予前者某种治疗措施，不给后者该措施或给予安慰剂，经过一段时间同等地观察后评价该措施产生的效应，其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究。,通常应用最广泛的是,临床随机对照试验,（randomized controlled trial/randomized clinical trial，RCT）。,临床试验的类型,随机对照临床试验（RCT）,同期非随机对照临床试验,历史对照临床试验,自身对照试验,交叉设计对照,临床试验的特点,以病人作为研究对象,研究多在医院进行,临床试验多称为治疗性试验(相对性）,临床试验的研究对象应尽可能一致,应尽可能用盲法随机分配治疗措施,对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因,如果对于所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较。,临床试验设计（评价）4个要点,合格人群（eligible patients）,研究对象的样本含量,设立同期对照,（the need for concurrent controls）,应用盲法,（blindness）,合格人群（eligible patients）,明确诊断标准、 纳入标准、排除标准,由于试验中的高度选择性，所以结果外推到一般临床场合时，需要特别小心。,需进行知情同意(Informed Consent),提高依从性的措施,对于健康受试对象，精简每个受试对象的研究因素。,依从性评价方法：测血药浓度、数剩余药片数、问卷调查等,估计样本含量的决定因素,（1）治疗/干预措施实施前后的变化,（2）显著性水平,（3）检验效能,（4）双侧检验比单侧检验需要的样本含量大,设立同期对照,设立同期对照组的目的：,确定两组对新疗法是否存在差异,消除非处理因素对结果的影响,确定治疗的毒副反应的可靠方法,类型,随机化分组的方法,完全随机化（complete randomization）,区组随机化（block randomization）,分层随机化（stratified randomization）,整群随机化（cluster randomization),应用盲法（blindness),实验研究中避免偏倚的方法,临床实验基本原则,随机,对照,（空白对照、安慰剂对照、标准疗法对照、不同给药剂量等相互对照,盲法,多中心,符合伦理道德,客观（盲法避免研究者和研究对象的主观 因素对研究效应的影响）,安慰剂,精制冠心片,甲组,乙组,洗脱期,交叉设计,时间方向,乙组,甲组,读作,chi,2 ：卡方,2检验(chi-square test) 是现代统计学的创始人 Karl Pearson（ 1857-1936 ）于1900年提出的一种具有广泛用途的统计方法 。,这节课只讲,四格表资料的,例 1-1 某医院欲比较异梨醇口服液(试验组)和 氢氯噻泰+地塞米松(对照组)降低颅内压的疗效。将200例颅内压增高症患者随机分为2组，结果见表1-1。问两组降低颅内压的总体有效率有无差别？,表1-1 两组降低颅内压有效率的比较,87.00,200,26,174,合计,78.13,96,21(12.48),75(83.52),对照组,95.20,104,5(13.52),99(90.48),试验组,有效率（）,合计,无效,有效,组别,，,，,T,11,=104174/200=90.48, T,12,=104-90.48=13.52,T,21,=174-90.48=83.52, T,22,=26-13.52=12.48,以 查 界值表得P0.005。按 水准，,拒绝H,0,，接受H,1,，可以认为两组降低颅内压的总体有效率不等，即,可认为异梨醇口服液降低颅内压的有效率高于氢氯噻泰+地塞米松,的有效率。,四格表资料专用公式：,2,检验的条件：,n,40 且所有,T, 5,2,校正的条件：,n,40 但有l,T,5,当,n,和,T,过小，如,T,1或,n,40时因近似程度太差，不宜用,2,检验，而应改用确切概率法。,四格表资料,2,检验的应用条件,四格表资料,2,检验的校正公式,例 7-2 某医师欲比较胞磷胆碱与神经节甘酯治疗脑血管疾病的疗效，将78例脑血管疾病患者随机分为两组，结果见表7-2。问两种药物治疗脑血管疾病的有效率是否相等？表7-2 两种药物治疗脑血管疾病有效率的比较,82.05,78,14,64,合计,69.23,26,8(,4.67,),18,对照组,88.46,52,6,46,试验组,有效率（）,合计,无效,有效,组别,行列表资料,2,检验的注意事项,1、理论频数不应过小。,2、当统计推断拒绝H,0,时，要注意其含义。,3、对于有序分类的行列表，不宜用卡方检验。,医学研究中的等级资料,疗 效：痊愈、显效、有效、无效、恶化,化验结果：、,、,+、+,体格发育：下等、中下、中等、中上、上等,心功能分级：,I、II、III,文化程度：小学、中学、大学、研究生,营养水平：差、一般、好,注意：,多个样本比较的计数资料有时也可用 RXC表,2,检验，但在,2,检验中，各反应变量级别的次序可任意排列，所得,2,值相同，因而判断结果相同。,当各级别有强弱之分，不能任意颠倒，只能从强到弱或从弱到强时，,秩和检验,考虑了,等级,所提供的信息，更适合于单向有序资料集中位置的比较,秩和检验（rank test）,非,参数检验的方法很多，秩和检验是较常用的，检验效率较高的一种。其基本原理是,编秩求和,。,秩次与秩和,秩次(rank)，秩统计量,是指全部观察值按某种顺序排列的位序；,秩和(rank sum),同组秩次之和。,X,110 117 119 122 127 133 135 141,Y,120 127 132 140 143 162 177 181,秩次,1 2 3,4,5 6.5,6.5 8,9 10,11,12,13 14 15 16,秩和T,X,：,48.5,秩和Ty：,87.5,秩和,A组： 、,、+、+、+、 +,秩和：,1 2 4.5 4.5 4.5 8.5,T,A,25,B组： +、+、+、+、+、+,秩和：,4.5 8.5 8.5 8.5 11.5 11.5,T,B,53,T,A,+,T,B,=,N,(,N,+1)/2=78,秩次：在一定程度上反映了等级的高低；,秩和：,在一定程度上反映了等级的分布位置。,对等级的分析，转化为对秩次的分析。秩和检验就是通过秩次的排列求出秩和，进行假设检验。,秩和检验的形式：,根据已知资料类型分为：,1、配对资料符号秩和检验（wilcoxon signed-rank test）,2、成组设计两样本比较（Wilcoxon Mann-Whitney test）,3、成组设计多个样本比较（Kruskal-Wallis H test）,4、,随机区组设计多个样本比较的Friedman M检验,两个独立样本比较的Wilcoxon秩和检验,适用情况：完全随机设计两组计量资料比较当不满足t检验条件时或两组等级资料比较,检验目的：检验两总体中位数（分布）是否相同,例 2-3 对10例肺癌病人和12例矽肺0期工人用X线片测量肺门横径右侧距RD值(cm)，结果见表2-5。问肺癌病人的RD值是否高于矽肺0期工人的RD值？,本例两样本资料经方差齐性检验,推断得两总体方,差不等(P0.01),现用Wilcoxon秩和检验。,H,0,：肺癌病人和矽肺0期工人的RD值总体分布位置相同,H1：肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值,以样本例数小者为n,1,，其秩和（T1）为T=141.5,本例n,1,=10，n,2,- n,1,=2，T=141.5，查附表10，得单侧,0.025P10或n,2,-n,1,10时,例 8-4 39名吸烟工人和40名不吸烟工人的碳氧血红蛋白HbCO(%)含量见表8-6。问吸烟工人的HbCO(%)含量是否高于不吸烟工人的HbCO(%)含量?,H,0,：吸烟工人和不吸烟工人的HbCO含量总体分布位置相同,H,1,：吸烟工人的HbCO含量高于不吸烟工人的HbCO含量,求T值，计算u值、先确定各等级的合计人数、秩范围和,平均秩，再计算两样本各,等级的秩和，见(7)栏和(8栏); 本例T=1917; 用公,式(8-2)计算u值,n,1,=39，n,2,=40，N=39+40=79，,查附表2， 得单侧P0.0005，按,水准，拒绝H,0,，接受H,1,，可认为吸烟工人的HbCO(%)含,量高于不吸烟工人的HbCO(%)含量。,表8-6 吸烟工人和不吸烟工人的HbCO(%)含量比较,1243(T2),1917(T1),79,40(n2),39(n1),合计,0,310,77.5,7679,4,0,4,高,274,685,68.5,6275,14,4,10,偏高,528,768,48,3561,27,11,16,中,437,152,19,434,31,23,8,低,4,2,2,13,3,2,1,很低,(8)=(3,)(6),(7)=(2,)(6),(6),(5),(4),(3),(2),(1),不吸烟工人,吸烟工人,工人,工人,秩和,平均秩,秩范围,合计,不吸烟,吸烟,含量,基本思想,如果,H,0,成立，即两组分布位置相同，,则A组的实际秩和应接近理论秩和n,1,(N+1)/2;,(B组的实际秩和应接近理论秩和n,2,(N+1)/2).,或相差不大。,如果相差较大，超出了预定的界值，则可认为H,0,不成立。,完全随机设计多个样本比较的Kruskal-Wallis H检验,先对所有数据编秩；,计算,H,统计量；,查,H,界值表，或用近似,2,检验；,确定,P,值，作出结论。,例 2-5 用三种药物杀灭钉螺，每批用200只活钉螺，用药后清点每批钉螺的死亡数，再计算死亡率（%），结果见表2-9。问三种药物杀灭钉螺的效果有无差别？,表2-9 三种药物杀灭钉螺的死亡率（%）比较,5,5,5,ni,19,38,63,Ri,8,24.0,12,36.0,15,49.0,5,18.0,9,29.0,14,46.0,3,12.5,7,22.5,13,40.5,2,9.0,6,20.5,11,35.5,1,6.5,4,16.0,10,32.5,秩,死亡率,秩,死亡率,秩,死亡率,丙药,乙药,甲药,H,0,：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置相同,H,1,：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置不全相同,本例按公式：,本例N=15，n,1,=n,2,=n,3,=5，查附表11得P0.01，按,水准，拒绝H,0,，接受H,1,，可认为三种药物杀灭钉螺的效,果不同。,当各样本相同秩次较多时（超过25%），计算校正Hc值。,Hc=H/c,其中，c1,3 确定P值，做出推断结论,（1）当,组数k=3，每组例数小于5,，可查附表中的H界值表得到P值。,（2）当不满足上述条件时，H近似服从自由度为k-1的,2,分布，可查,2,界值表得到P值。,例 2-6 比较小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌9D、11C、和DSC,1,后存活日数，结果见表2-10。问小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有无差别？,H,0,：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置相同,H,1,：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置不全相同,N=10+9+11=30。按公式（2-4） 和公式（2-5）:,H,C,=9.77/0.98=9.97,H,0,，接受H,1,，可认为小白鼠接种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有差别。,表 2-10 小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数比较,19.27,18.78,8.40,11,9,10,ni,212,169,84,Ri,28.5,11,28.5,11,21,7,26.5,10,30,12,21,7,25,9,26.5,10,10.5,5,21,7,24,8,7,4,21,7,21,7,7,4,15.5,6,15.5,6,7,4,15.5,6,15.5,6,4.5,3,15.5,6,15.5,6,2,2,10.5,5,10.5,5,2,2,4.5,3,10.5,5,2,2,秩,存活日数,秩,存活日数,秩,存活日数,DSC1,11C,9D,例 2-7 四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞的检查结果见表2-11。问四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有无差别？,表2-11 四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞比较,22.23,24.09,29.10,43.50,60,11,17,15,17,Ni,244.5,409.5,436.5,739.5,Ri,55.5,5160,10,0,2,2,6,+,40.5,3150,20,3,3,5,9,+,21,1230,19,5,7,5,2,+,6,111,11,3,5,3,0,-,(8),(7),(6),(5),(4),(3),(2),(1),吸道感染,扩张,平均秩,秩范围,合计,病毒性呼,肺癌,肺水肿,支气管,白细胞,H,0,：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置相同,H,1,：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置不全相同,如表2-11第（2）栏的秩和R,1,是用第（2）栏各等级的频数与第,（8）栏平均秩相乘再求和，仿此得表2-11下部R,i,行。,可认为四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有差别。,符号秩和检验,T,界值表,N=11 双侧 单侧,1353 0.10 0.05,10 56 0.05 0.025,7 59 0.02 0.01,5 61 0.01 0.005,间距,40,46,52,56,11(11+1)/4=33(,理论值,),秩和检验的结论判断,A组的实际秩在界值之外，则拒绝,H,0,，接受,H,1,。,(小于,或等于,下界，大于,或等于,上界),A组的实际秩在界值之内，则不拒绝,H,0,。,(大于下界且小于上界),例题-方法的选择,成组设计两样本比较的秩和检验，Wilcoxon秩和检验，适用于计量资料或等级资料的2组样本比较。,二分类变量、四格表资料的,2,检验,表一 精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较,表一 精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较,秩和公式,=(33,3,-33)+(57,3,-57)+(21,3,-21)+(1,3,-1)=230280,u=,表二 精制冠心片对心绞痛分级与心绞痛疗效的关系,秩和公式,H= （ ）-3(N+1),当各样本相同秩次较多时，用校正,Hc,值,C=1- =,=0.836,1-,Hc=H/C,表三 精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较,2,=(ad-bc),2,n/(a+b)(a+c)(c+d)(b+d),当,n,40,，,T,5,时,2,0.05,（,1,）,=3.84,表三 精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较,表四 精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较,表四 精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较,秩和公式,u=,1-,谢谢！,21,、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。,培根,22,、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。,韩愈,23,、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。,马克思,24,、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。,莎士比亚,25,、学习是劳动，是充满思想的劳动。,乌申斯基,供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎,(,讲课,2019),脊髓灰质炎,(,讲课,2019),