临床研究原理与实践课件

9/8/2020,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,1,临床科研的理论与实例,临床研究,处于,极度干旱,状态,世界范围,16,个,临床,指南,2711,条建,议,中，有,确凿证据的,仅占,11%,引自,JAMA,美国医学会杂志,中国临床科研现状,当前，中国应用的临床指南绝大多数出自西方，,少有源于中国的一手证据。,2,开展临床研究的若干主题,病因研究,何种因素影响发病,危险因素研究,早期诊断,寻找早期诊断的标志物！,Hot,！,疾病的分子分型！,Hot,！,临床实验,评估干预措施是否影响病人的预后,(RCT vs. No RCT),预后研究,观察何种因素影响病人的预后,(,分子标志物！,),3,临床科研设计,问题分类,可以选用的设计方案,病因研究,描述性研究、病例对照研究、前瞻性队列研究,临床疗效评估,随机对照试验,真实世界研究,诊断试验评估,与金标准的比较研究,预后和自然病程评估,队列研究,疾病在人群中的分布,横断面研究,特殊病例描述和介绍,病例报告、病例分析,4,临床研究设计要点,明确的,研究假设,清晰的,研究设计,结果及,临床意义,证据力度,的思辨,例：如何研究某生物标记物,(X),和某病发病,(D),的关系,?,实验性研究思维模式：,随机抽样,：从哪个人群中抽？,分组,：分指标正常组与异常组,随机分组,：无法随机分配,X,？,组间可比性,：不可比？,统计分析,：组间比较,T,检验与卡方检验,观察性研究思维模式：,选择队列,: XX,期间在我院治疗的所有符合纳排标准的病人。研究对象之间,X,有差异，不分组。,控制混杂,：收集可能与发病有关的各种混杂因素。,防止偏性,：利用既往病历资料分析。,统计分析,：用多元回归模型调整混杂，用平滑曲线拟合分析,X,与发病的关系，寻找是否有阈值效应或饱和效应，即发现是否有安全值范围。,陈旧的思维模式导致无法进行临床研究课题设计,N Engl J Med, 2000, 343(25): 1826-1832,临床问题：疾病发病的危险因素是什么？,7,病例对照研究设计,比较,人数,暴露,疾病,病例,对照,+,+,-,-,a,c,b,d,a/(a+c),b/(b+d),调查方向：收集回顾性资料,8,研究设计,9,表,1,10,表,2,11,表,3,12,表,4,13,诊断试验评价,诊断试验,金标准,合计,患者,非患者,阳性,真阳性,A,假阳性,B,A+B,阴性,假阴性,C,真阴性,D,C+D,合计,A+C,B+D,N,灵敏度：,A/(A+C)%,特异度：,D/(B+D)%,阳性预测值：,A/(A+B)%,阴性预测值：,D/(C+D)%,临床问题：疾病诊断方法的准确性如何？,14,ROC,曲线,寻找最佳诊断截断值,True Positive Rate,0%,100%,False Positive Rate,0%,100%,True Positive Rate,0%,100%,False Positive Rate,0%,100%,A good test,A poor test,15,16,Comparison of Cervical Cancer Screening Results Among 256,648 Women in Multiple Clinical Practices,-,Amy J. Blatt, Cancer Cytopathology,2015,Human Papillomavirus-Only Testing,Papanicolaou-Only Testing,Cotesting,17,18,Conclusion :,Compared with HPV-only testing, cotesting was more sensitive for the detection of CIN3 in women ages 30 to 65 years. It is important to consider these data as the guidelines for cervical cancer screening undergo revision,临床问题：,何种因素影响病人的预后？,19,回答的问题：,利用临床观察资料回答何种因素影响病人的预后,?,分子标志物？,治疗措施？,临床特征？,通常采用队列研究的设计,20,A microRNA expression signature,forcervical cancer prognosis,- Hu X, et al.,Cancer Res.,2010 Feb 15;70(4):1441-8.,设计要点：,1.,研究采用队列设计,.,2. 102,个宫颈癌病人纳入研究，分为发现队列和验证队列。,3.2,个,miRNA (miR-200a,和,miR-9),和临床其他特征,(,组织类型、临床分期、淋巴结状态灯,),被用来构建宫颈癌预后,(,死亡,),的预测模型。计算风险得分。,4.,风险得分对宫颈癌预后的预测作用用验证队列来验证。,5.,使用了生存分析方法。,21,22,生存曲线比较：,验证队列的生存分析结果,不同研究类型有不同的发表标准,观察性研究：,STROBE (www.strobe-statement.org),随机对照试验：,CONSORT (www.consort-statement.org),非随机对照试验：,TREND (www.trend-statement.org),诊断试验：,STARD (www.stard-statement.org),Meta,分析：,meta,分析报告规范,PRISMA,23,随机？,153 vs. 90 p0.005,完全在说谎,证据呢？,26,27,诊断准确性研究报告规范（,Standards for Reporting Diagnostic Accuracy Studies,，,STARD)2015,临床试验的报告标准,-CONSORT,28,29,30,31,32,研究假设,课题设计,(,申请基金,),资料收集,数据分析,研究假设,二次科研设计,现有数据,临床科研流程,误区：（,1,）堆砌新技术，提高文章含金量。,（,2,）前瞻性研究比回顾性研究更高级。,（,3,）基础实验、,RCT,才是科研。,入选开始,入选截止,终止观察,X,X,X,未发生事件,Y=0,发生事件,Y=1,提取资料时,建立本科室专病数据库,入选开始,入选截止,终止观察,X,X,X,未发生事件,Y=0,发生事件,Y=1,留标本,开展新型标记物（,X,）研究,评估,Y,的人不知道,X,要点：通过盲法防止偏性,提取资料时,检测,X,的人不知道,Y,建立本科室专病数据库,收集数据,一般特征,与,X,有关,与,Y,有关,研究对象,年龄、性别、种族,职业、地区等,与暴露有关的变量,查阅文献,专业知识,与结局指标有关的变量,查阅文献,专业知识,注意查全,查文献，确定收集变量清单,临床数据,医院病例资料,数据库,E,xcel,、,Epidata,、,EDC,、,Data Web,常见问题：质控、防止偏性、及时完善研究方案,解决方案：顶层设计,系统随访提醒,及时数据质疑,数据管理权限,设置独立的实验室,动态表单（,CRF,）,非结构化数据,常见问题,：质控、防止偏性、及时完善研究方案,随机化,时相,关系,控制,混杂,防止,偏性,研究设计三要素,核心,RCT,队列研究、病例对照,多元回归,研究设计、数据分析,观察性研究,盲法,临床试验,实践导向,临床实践中遇到的问题；,包括病因、诊断、治疗和预测研究；,推动医学发展的动力。,文献导向,发现领域内可能尚未重视，或者难以解释，但很有趣的切入点；,发现争论，研究争论的缘起，寻找切入点；,关注其他领域的思路、方法，积极借鉴和融合。,数据挖掘导向,已有数据库资源；,对于研究方向没有清晰的头绪；,通过数据挖掘找到有价值的线索，进而查找文献找到新发现。,选题创新性从哪里来？,题目：青少年减肥手术,3,年后减肥与健康状况,为何做本研究？,青少年人群减肥手术的有效性和安全性研究少，该研究结果可以支持临床决策的选择。,实例,41,研究设计：,观察性研究，前瞻性收集资料,观察对象：,做了减肥手术的青少年（两种手术方式）,242,例,X,：时间（术后,3,年和基线相比），连续变量,/,分类变量,Y,：,体重变化，临床指标，心脏代谢危险因素，体重相关的生活质量和术后并发症。,解读：,X,：,不是减肥手术，因为没有非手术的做参照。,Y,：,可以是同一类的指标，不要求是一个指标。,健康状况（,Health Status,）是一大类指标,42,一般资料描述,3,年后和基线相比，各指标,Y,的变化,43,结论：在这项针对青少年减肥手术的多中心前瞻性研究中，我们发现手术后,3,年体重，心脏代谢健康和体重相关生活质量有显着改善。手术相关的风险包括特定的微量营养缺乏症和需要额外的腹部手术。,解读：不说手术好还是不好，说做手术的人,3,年后的指标变化。,44,选题最重要！,选题最重要！,选题最重要！,观察性研究的选题：基于,Meta,分析文献：有争议（有临床意义）、有不足之处,研究假设,选题来源,45,入选,开始,时间,入选,截止,时间,观察终止时间（,三年，后文,）,研究设计,观察性研究,：时间、地点、人物,强调连续入选,consecutive,，队列,美国,5,个中心,19,岁的青少年,做了减肥手术,46,临床观察性研究也需要完善党的,protocol,，以保证研究质量！,47,研究对象的招募需要有流程图,研究对象的招募需要有流程图,研究对象的招募需要有流程图,48,也需要有,CRF,表,49,需要有随访时点对应的,CRF,表,50,统计学名词看不懂怎么办？,弄懂核心原则最重要！找专业人员一起合作！,51,偏性、混杂和时相，研究设计细思量。,流行病学研究设计的三大要素是：,明确研究因素,X,、结局,Y,的时相关系、防止偏性、控制混杂。,图,1,体重随时间变化,本研究核心结果，虽然不是回归分析呈现，有临床意义,X,时间,Y,体重变化（和基线的差值）,分层：两种手术方式,53,表,1,基线一般资料,54,有缺失,缺失对结果有影响吗？,如果有，使结果偏向阳性还是阴性？,对缺失进行处理，回答上述问题。,保守估计，假设末次随访后，体重增加,10%,。,偏性问题,55,附图,S2,敏感性分析表明，缺失值对减肥结果的影响可以忽略不计。,解释偏性,56,表,2,描述性基线和,3,年时,Y,的分布,在基线时，做,Gastric bypass,手术的有,14%,糖尿病患者，,14%,是在,9%-20%,的范围波动的。这不是回归分析的,95%CI,。,57,表,2,描述性基线和,3,年时,Y,的分布,思考：为什么用,adjust prevalence,？,有,95%CI,，描述的更清晰,还有其他好处吗？,58,表,3,描述性基线和,3,年时其他,Y,的分布,59,表,4,描述性：基线到,3,年其他,Y,的分布,60,当前，临床研究正处于全面爆发的时候，我们要共同努力，做出临床医学中的中国证据！,61,欢迎讨论！,62,