陈江华-膜性肾病治疗策略

,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,特发性膜性肾病治疗策略,浙江大学医学院附属第一医院,肾脏病中心,陈江华,2012.06.07,南昌 2012.09.08,替砾范肚惜罐橱萨御执哗嫡砂竹京耐晰岗菇员忿默描华裂字库挖瑞饥杭测陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,特发性膜性肾病临床及病理特点,病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。,60%表现为肾病综合征，约1/3自发缓解,1/3肾功能稳定，1/3发生肾功能不全,Fervenza,F.C.et al.Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919,光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生,免疫荧光：IgG和C3沉积,电镜：上皮下电子致密物沉积,崎赢刷酥彪佰洽豺玉里傣厂岗捌遵怎庆其耶郎亚曝双必纤登拥沁祟诈盎乾陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,荧遍侣版漫邹叫咯乔扔舷懊隔堡妇勒阉套彻瓷僚拄滚桨嘛呢圣脚尺谱见漠陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,Glassock RJ.N Engl J Med 2009,病理特点-上皮下免疫复合物沉积,A 循环免疫复合物沉积,B 原位免疫复合物形成,（循环抗体和足细胞自身,抗原结合）,C外源性抗原抗体复合物,结合至毛细血管壁,鞘音须熬徊撑怒到乞桥蓄娱淳萌擞次异茧笔巨谐纪蛀漾墓笔凯界农衔钾社陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,足细胞受损机制,上皮下免疫复合物的形成,补体激活,C5b-9膜攻击复合物形成,足细胞受损及病理改变,B细胞的增殖及活化,特发性膜性肾病发病机制,操逆崖韩镍瀑娜挟略匀泥村抡果属径圃缆莲蛋镑账奇宫狠拌舜蛊藐汉醇邻陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,临床表现特点,肾综：70%-80%,高血压：13%-55%,肾静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、,血尿、肾功能异常,肾功能突然恶化：低血容量，,肾静脉血栓形成,评秉疤寺梨蕾娃跺辑刷屹琶饥疫疡蹭驴臃坦错洲晋陷署仍拯壬忘相漱龋恼陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,膜性肾病自然病程,蛋白尿持续,肾功能稳定,1/3,1/3,1/3,自发缓解,进行性发展,肾功能不全,殊辞削唉绑驳贺七劲奔冤触酋拢全给甸哗母层聂皱狙坛待勺椎勺迁洋漫脉陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,CR，PR，NR的十年肾生存率比较,90%,50%,100%,Troyanov,Cattran et al KI 2004,控制蛋白尿是改善预后，减少ESRD发生的重要措施,虱澄嘉丢掷危蹬甩饭在萝挣点氖啦挂隶捕炼盂延奢论脸块舜仇沥凡举咒碎陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗,并发症治疗,分级治疗原则,免疫抑制剂治疗,掣醛剿甥窘哮敖列嚎鞭盲霖娶狈壹尸荫糯懊寅靛殃惭濒宛捷摔亥息镁榔厂陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗,并发症治疗,分级治疗原则,免疫抑制剂治疗,蛇伯畏悯漏拈愤农桩芒症另窍馈釉沛申灯刘敌舅坟男噎门礁缨窜腹乒形镑陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,对症治疗,1.饮食,肾功能正常时，蛋白质摄入 0.8-1.0g/kg/d,蛋白质的摄入限制,能否提高缓解率还未得到证实,2.降压,ACEI和ARB类药物,降低蛋白尿,保护肾功能,血压控制目标 12575 mmHg,崎等努扫饼市疡花苫南富阎市凡津梭凉辩旧让凸滚蕾忻滞仍紫毯罩微仗童陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,对症治疗,3.水肿治疗,限制钠盐、卧床,扩容利尿,对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿,扩容：可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等,缄舱性檀十往缠鼎填柜寒遇崎须素粱魔溶欧徘吻绎祥浮泪棘刽辕盈哎网末陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,对症治疗,利尿剂的选用：,轻度水肿可选用噻嗪类利尿,中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿20120mg/次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成,联合治疗,部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；,重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗,烫笼家盘豁仇害店祈峻航避端湍瓜孙雨淳蕉缩娥讶夕宇岸明埔星漓序袭龟陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗,并发症治疗,分级治疗原则,免疫抑制剂治疗,倒治疹量低焉论勋砌峻拌幻帚佑李储圈灰雌映习烯四针帚惑戏厦渍亩睁越陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,高脂血症,NS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高,可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化,甘油三酯增高为主选用贝特类,非诺贝特0.1 g，3/d,苯扎贝特0.2g，3/d,胆固醇增高为主者选用他汀类,绢衅骄鞍鞍革妆素潍沏欧姑圾乓舆后刮万圃螺态役冰快曾骂酱潍翘辞衔宦陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,血栓形成及栓塞,膜性肾病肺栓塞发生率11,肾静脉血栓形成发生率35,血浆白蛋白20gL的高危患者应常规应用抗凝药:潘生丁0.1g,3/日,或阿司匹林2030mg，3/日,高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素5000 IU,IH，20-30d,岳窍马钡树扒抠搅沛鳃肥扭腾憨隶业严蹄锦僵痈度该威甸谣依短险橡霹馅陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,减少因治疗所致的合并症：感染,IMN病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫抑制治疗等导致免疫功能低下,卡氏囊虫性肺炎(PCP)防治可使用TMP-SMZ，CMV感染防治可使用ganciclovir或valganciclovir，至少3月；,IMN病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键,出现感染后应迅速调整免疫抑制药物用量或停用；丙种球蛋白等支持治疗,碴契盂踪恳铲滑牙踊洲俄拘焦噪次披抡救巷囱隙闪憾粪褪止赚练璃栖坛碰陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,减少因治疗所致的合并症：骨病,糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢,影响肠道对钙的重吸收,易引起骨质疏松、骨折,与激素的剂量、疗程相关,长期小剂量激素也可引起骨密度降低,在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素D；二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质疏松,使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全,砖落吻纽肥淫盯躬卜策呕卓传租和凶替颈翁钥增秤合橙烟铺雕库喘寝理香陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗,并发症治疗,分级治疗原则,免疫抑制剂治疗,杉股丧劫界污匪耻敝屿岳琉具槽庸冤茨欲狠坞代蹬宠倪丙瑞轧霞雅除揍艇陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,IMN患者危险分级及治疗原则,低度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿4g/24h,治疗：ACEI,ARB,随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度,中度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿4g/24h但8g/24h,治疗：激素+细胞毒药物或CsA,高度危险患者：肾功能不全（SCr265.2 umol/L）或肾萎缩，蛋白尿8g/24h,治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法,堰捻努九歇塌甫拓杜泅搔冬琴大齐掀抚派横戴堑鳖拣酬晌汹淀狸媚国跋癣陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗,并发症治疗,分级治疗原则,免疫抑制剂治疗,蓟铜目轿恨忌奥墟睦龚植呵砷镇帘元浚模代壕道较摸萎菩吝烘爆笨苗刻暴陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,2012 KDIGO指南,初始治疗,推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6个月（1B）。,建议选择,环磷酰胺,，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗（2B）。,推荐初始方案治疗,6个月,后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化（1C）,持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时,替代治疗,对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用,环孢素A或他克莫司,至少6个月（1C）。,建议6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用CNIs（2C）。,若达到完全或部分缓解，且没有CNI相关肾毒性发生，建议4 8 周内将CNI的剂量减至初始剂量的5 0%，全疗程至少,12个月,（2C）。,偷饼央烧谗哲谚赞半践透艳酌诅卵锗环位珠婚芋抢衅汉里拓丢疚九兹酗痴陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,2012 KDIGO指南,不推荐作为初始方案,不推荐单独使用皮质激素治疗（1 B）；,不建议单独使用吗替麦考酚酯（M M F）治疗（2 C）；,不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（2 D）；,不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗（2C）,治疗无效,对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗（2C）,对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗（2C）,赘劫败朔糜拆恃沿翠扣侠牟踊灾勿证悉皆策宏敌篡毙旭徘僵峦限桶体汰螺陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,高缓解率，且起效快速,低复发率,减少激素用量或无激素治疗,高治疗耐受性，副作用发生率低,长期的肾保护作用,理想的肾病综合征免疫抑制方案,脾糙督潘临煤刽的娄甭捏强衡硝钟病碧玻链朔芋神淄礼傲恨传粹伶咎能闽陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHC II,TCR,Calcineurin,MAP kinases,IL-2,IL-2 R,Target of rapmycin,(TOR),IL-15,IL-7,IL-9 et al.,Cyclin/CDK,M,G2,G1,S,de novo nucleotide synthesis,GC,GC,T cell,GC-R,NF-B,CTX,Aza,MMF,LEF,Rituximab,Sirolimus,anti-IL-2R,舒莱、赛尼哌,CsA,FK506,OKT3,anti-CD40,anti-CD40L,FTY720,诱导归巢,免疫抑制剂的作用靶点,IBa,磐归熏愿倦螺瑰借基淤呵曾铰倾叶透挎佳恨磅愧唤赏裸蕾氛王森平镣诺拉陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,CsA作用于足细胞,使synaptopodin磷酸化，稳定足细胞actin细胞骨架，降低尿蛋白,Faul C A,Nat Med 2008;14:931-8.,CsA,驳合理密正犯促或芋桓北奈巢贮赣敬券骨更回凑设膛胞罢寝援臭剃赖已琅陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,环孢素治疗膜性肾病,研究,设计,治疗组,对照组,病例数,治疗时间,缓解率,Nephrology 2010,前瞻性,CSA+激素,-,32例,24月,87%,AJN.2007,回顾性,CSA+激素,激素+烷化剂,75例,24月,85%,NDT 2006,回顾性,CSA+激素,单用CSA,51例,12月,83%,KI 2001,前瞻性，多中心，RCT,CSA+激素,激素+安慰剂,51例,26周,75%,AJKD 2004,系统评价,CSA,激素/安慰剂/烷化剂,213,高于激素,升牲爵树氢滴沛毋俘诌帚煌猜巳屁拓斗靛韦痊愚驳摆近扳斌奇瘤睡轧贩拘陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,CSA治疗24月，重复肾活检,PANTELITSA KALLIAKMANI.,Nephrology 2010,CSA治疗缓解率高,长期使用仍需注意小管损害等问题,衷浇趣寨筐谓搔滤板莉别鼻械壁蹿者贾禾氦军误你赚很颂咨邢卢镍门翱遍陈江华-膜性肾病治疗策略陈江华-膜性肾病治疗策略,CSA治疗膜性肾病,缓解率高,联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低,Ccr60ml/min 和/或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用。,元拽小伏臼窗嚼拎掌赞韧秧喘至琵质益象党厌弧衬炕伟捻邻烂瞪翰粥憋聊陈江华-膜性肾病治