胰岛素制剂的发展(诺和诺德新员工)

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Page,*,胰岛素类此物,-,引领人胰岛素的全面升级,内容简介,胰岛素及其制剂的发展过程,动物胰岛素阶段,人胰岛素阶段,胰岛素类似物阶段,速效胰岛素类似物,诺和锐,预混胰岛素类似物,-,诺和锐,30,胰岛素的发现,胰岛素的发展史,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,1923,动物胰岛素,1973,单组分胰岛素,1987,人胰岛素,1996,胰岛素类似物,1946 NPH,胰岛素,1953,长效胰岛素,动物胰岛素的副作用,免疫,反应,胰岛素耐药,高,血糖、低血糖,反复发生,注射部位皮下脂肪萎缩或增生,胰岛素过敏反应,水肿（水钠潴留）,80,年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。,诺和灵,人胰岛素的特点,与人体,自身分泌的胰岛素结构完全一致,以,酵母细胞为宿主进行基因合成,免疫,原性低,副反应,低,使用剂量,少：由动物胰岛素转换为诺和灵,人胰岛素，平均剂量减少,15,30,安全,，不具有动物传媒感染的危险性,中国糖尿病杂志, 1997,；,5,（,2,）：,127,人胰岛素的局限性,生理性的胰岛素分泌模式,进餐后胰岛素的快速分泌,作用曲线平缓，无明显的作用高峰和稳定的、可预测的基础胰岛素水平,人胰岛素的局限,不能模拟生理性胰岛素分泌模式,可溶性人胰岛素需要餐前,30,分钟注射， 患者依从性差,低血糖风险高,理想的胰岛素,治疗,-,胰岛素类似物的出现,DCCT,和,UKPDS,均证实严格控制血糖能降低糖尿病慢性并发症的风险,血糖控制越严格，糖尿病患者发生低血糖的危险性越高，因而需要更好的模拟胰岛素生理性分泌曲线的胰岛素制剂，在严格控制血糖的同时降低低血糖的风险,追求严格血糖控制的同时又要降低低血糖的风险，胰岛素类似物应运而生，并且类似物免疫原性也较低,速效胰岛素类似物,-,诺和锐,Pro,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Pro,Asp,诺和锐,的结构特点,门冬氨酸,常规人胰岛素,诺和锐,迅速解离,诺和锐,(,门冬胰岛素）,达峰时间,:,90,150,分钟,达峰时间,: 40,60,分钟,毛细血管壁,皮下组织,诺和锐,与可溶性人胰岛素的作用时间,诺和锐,可溶性,人胰岛素,起效时间,10-20,分钟,30,分钟,达峰时间,40-60,分钟,90-150,分钟,作用持续时间,3-5,小时,7-8,小时,诺和锐,更好的模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,0600,0900,1200,1500,1800,2100,2400,0300,0600,胰岛素,(,mU/l,),生理性胰岛素分泌,(,平均值),皮下注射诺和锐,+ NPH,模拟生理性胰岛素分泌,进餐,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,Polonsky,et al. N,Engl,J Med 1988; 318(19):1231-1239,Home PD et al.,Diabetes Care. 1998 Nov;21(11):1904-9,诺和锐,有效降低餐后高血糖 保持,24,小时良好血糖控制,一天的时刻,血浆葡萄糖,(,mmol/l,),晚餐,NPH,早餐,午餐,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,诺和锐,可溶性人胰岛素,诺和锐,长期改善,HbA,1c,水平,P.D.Home,et al. Diabetes Res and,Clin,Practice 2006; 71: 131-139.,人胰岛素,+NPH,7.5,8,8.5,0,6,12,18,24,30,诺和锐,+NPH,时间（月）,*,P0.05,1,型糖尿病患者,n=753,*,*,糖化血红蛋白（,%,）,诺和锐,显著降低重度夜间低血糖发生风险,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,低血糖事件发生率,(,事件,/,患者年）,Heller et al.,Diabet,Med 2004; 21 (7): 769,775.,人胰岛素,n = 155,72%,诺和锐,1,型糖尿病患者,0.80,2.7,*,*,P=0.001,重度夜间低血糖事件,诺和锐,餐时注射,-,提高治疗的灵活性,Brunner GA.,Diabet,Med 2000; 17 (5): 371-375.,诺和锐,-,第一个获得,FDA,批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物,*,P,0.05,与前三次随访相比,Chlup,et al.,Biomed,Papers,2004;148:27,32,人胰岛素,诺和锐,8.01,7.89,8.09,7.53,9,8,7,6,-256,th,day,-18,th,day,80,th,day,364,th,day,n,=21,*,HbA,1c,(%),于胰岛素泵中使用，诺和锐,比,常规人胰岛素,更有效降低,HbA,1c,在胰岛素泵中使用，,诺和锐,结晶更少,*,p,0.05,在胰岛素泵治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,泵池,导管,平均结晶程度,诺和锐,n = 19,人胰岛素,n = 10,*,*,Bode et al. Diabetes Care 2001; 24: 69,72.,诺和锐,的优点,小结,更好的模拟餐时胰岛素分泌,有效降低餐后高血糖，显著改善,HbA,1c,水平， 保持,24,小时良好血糖控制,显著降低重度夜间低血糖的发生,提供更,灵活的生活方式,理想的泵用胰岛素,预混胰岛素类似物,诺和锐,30,组成,预混胰岛素类似物,-,诺和锐,30,30,%,诺和锐,30,精蛋白结合结晶门冬胰岛素,门冬胰岛素,30,%,人胰岛素,30R,可溶性人胰岛素,中效胰岛素 (,NPH),双相混悬:,诺和锐,30,包含,30%,快速起效的门冬胰岛素和,70%,长效的鱼精蛋白结合的门冬胰岛素,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平，减少低血糖事件发生,诺和锐,30,更好的模拟生理性胰岛素分泌,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,诺和锐,30,诺和锐,30,的药代动力学与药效学,*,p, 0.0001,n,= 24,全天时间,(,小时,),血浆胰岛素,(,mU,/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,*,人胰岛素,30,R,诺和锐,30,葡萄糖输注率,(mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,时间,(,分,),0,240,480,720,960,1200,1400,诺和锐,30,人胰岛素,30R,n = 24,剂量,= 0.3 U/kg,Jacobsen L et al.,Eur,J Clin,Pharm,2000; 56: 399-403.,Weyer,C et al. Diabetes Care 1997; 10: 1612,1614,02:00,睡前,前,后,晚餐,前,后,午餐,前,后,早餐,诺和锐,30,比预,混人胰岛素更有效,降低餐后血糖,Boehm,et al,.,Diabet,Med,2002;19:393,9,.,*,*,*,*,*,血糖,(,mmol,/L),0,10,12,8,6,*,*,诺和锐,30,预混人胰岛素,n = 294 1,型和,2,型糖尿病患者,*,p, 6.5%,则进入,一天两次治疗,停用胰岛素,促泌剂,早餐前,&,晚餐,前使用,x 16,周,FBG110mg/dl,早餐增加,3U,FBG110mg/dl,早餐增加,6U,一天,两次,2,期,结束试验,HbA,1c, 6.5%,如果,HbA,1C, 6.5%,则进入一天三次治疗,一天三次,x 16,周,午餐前增加,3U,并逐渐调整剂量,一天,三次,3,期,每,3-4,天调整一次胰岛素剂量,n =,100,，,2,型糖尿病患者病程,12,个月，,7.5,%,HbA,1c,10%,应用,2,种或以上口服药或,1,种或使用至少,1,种口服药加一天一次基础胰岛素,(,最多,60,U),治疗,3,个月以上,Garber A,et al,.,Diabetes, Obesity and Metabolism,2006;8(1): 58-66,ITT analysis,*,p, 0.001,FPG (mmol/l),PPG,#,(mmol/l),*,p, 0.001,#,PPG,三餐平均值,空腹血糖,餐后血糖,12.1,8.3,0,2,4,6,8,10,12,14,基线,OD, BID, TID,9.7,6.9,0,2,4,6,8,10,12,基线,OD, BID, TID,1-2-3,研究,诺和锐,30,有效降低空腹及餐后血糖,Garber A,et al,.,Diabetes, Obesity and Metabolism,2006;8(1): 58-66.,1-2-3,研究,使用诺和锐,30,使,HbA,1c,下降两个百分点,6.6%,8.6%,0,2,4,6,8,10,基线,OD, BID, TID,HbA,1c,(%),Garber A,et al,.,Diabetes, Obesity and Metabolism,2006;8(1):58-66,1-2-3,研究：,77%,的患者达标,基线,HbA,1c,为,8.6%,HbA,1c, 6.5,（,AACE,，,IDF,目标）,HbA,1c, 7%,（,ADA,目标）,OD,21%,41%,BID,52%,70%,TID,60%,77%,Garber A,et al,.,Diabetes, Obesity and Metabolism,2006;8(1): 58-66.,诺和锐,30,的优点,小结,更好,的模拟生理性胰岛素分泌,更好的控制餐后血糖,更好的达到,HbA,1c,控制目标,更少的,重度低血糖事件,餐前立即注射，灵活方便,总结,胰岛素类似物,未来的希望,胰岛素类似物克服了基因合成人胰岛素的缺陷，让患者可更安全的血糖达标,Heller et al.,Diabet,Med 2004; 21 (7): 769,775.,Boehm et al.,Eur,J,Int,Med 2004;15:496,502,谢谢,!,