铁过载与骨质疏松症课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,时间：,2010,年,8,月,地点：美国专利局,事件：新的治疗方法专利申请公开,（,Pub.No:US 2010/0204122 A1,）,专利名称：,铁调素治疗,围绝经期和绝经后女性骨质疏松症,意义：,1,、运用“干预铁过载方法”治疗部分骨质疏松症,的实验研究开始走向临床研究,2,、传统的骨质疏松症发生机理之外，,铁代谢与骨质疏松症相关性值得重视,时间：2010年8月,骨质疏松症防治,最新专利介绍,题目：,铁调素治疗围绝经期和,绝经后女性骨质疏松症,2010,年,8,月美国专利申请,内容摘要：本专利发明针对于围绝经期、绝经后女性患者，提出了一种新方法来治疗、预防或减少骨质量退化、骨质疏松的风险。选择围绝经期和绝经后女性受试者，以,铁调素,干预，观察铁调素治疗、预防或减少骨质量退化和骨质疏松风险的效应。,骨质疏松症防治题目：铁调素治疗围绝经期和 2010年8月美国,相关背景,1,、骨质疏松症的防治,多学科 多因素 不断发展 相关,2,、传统研究,大多与“铁离子代谢”关系甚少,，,涉及的主线,钙的基础干预,维生素,D,的必要补充,成骨细胞的外源性刺激,破骨细胞的药物抑制等,3,、近些年来,“铁离子”代谢与骨质疏松症关系,研究报告越来越多，,许多结果非常具有临床意义,相关背景1、骨质疏松症的防治 多学科 多因素 不断发展 相关,主要观点,（,1,）、高龄女性大多伴有铁过载发生；,（,2,）、离体、在体、临床研究资料显示铁过载与骨,质疏松指标显著相关；,（,3,）、运用降低铁过载的方法能明显改善骨质疏松,相关指标；,（,4,）、在降低“铁过载”方法中，,2001,年发现的内源,性“铁调素（,hepcidin,）”具有良好的临床运,用前景。,主要观点（1）、高龄女性大多伴有铁过载发生；,国外主要文献,1,、,2006,年美国,Weinberg,提出：,骨质疏松一个危险因素,-,铁过载,2,、,2008,年,Weinberg,再次提出：,铁在骨质疏松中的作用,国外主要文献1、2006年美国Weinberg 提出：2、2,大鼠骨质疏松模型中存在铁代谢指标特异变化,国内研究,大鼠骨质疏松模型中存在铁代谢指标特异变化国内研究,铁代谢与骨代谢,降低“铁过载”与改善骨质疏松症,铁调素与骨质疏松,“,铁过载”与骨质疏松症,医学百事通,铁代谢与骨代谢降低“铁过载”与改善骨质疏松症铁调素与骨质疏松,铁代谢与骨代谢,2008,年,Pascal,等,高铁可明显抑制体外羟磷灰石晶体的生长，,分析指出：,抑制作用是直接的，与细胞、激素等因素无关。,2009,年,Yamasaki,等,运用三价铁,（,FAC,）,干预成骨细胞系,（,MC3T3-E1,和,ROB,）,培养，,比较细胞增值、分化、矿化指标变化；,结果显示：,FAC,使,MC3T3-E1,细胞的细胞活性指标、,I,型胶原,mRNA,和蛋白表达、,碱性磷酸酶活性指标均显著性降低；,FAC,使,ROB,细胞矿化指标发生剂量依赖性降低；,研究认为：,“铁过载”可能抑制成骨细胞增值、分化来影响骨代谢。,铁代谢与骨代谢2008年Pascal等,铁过载与骨质疏松症课件,过量铁抑制,成骨细胞代谢,细胞增殖,I,型胶原,碱性磷酸酶,矿化结节,过量铁抑制细胞增殖I型胶原碱性磷酸酶矿化结节,2010,年,Zarjou,等,成骨细胞培养基中分别加入铁离子、去铁铁蛋白（,apoferritin,）,结果：,细胞矿化指标均受到抑制；,CBF-1,表达下调（呈剂量依赖型）；,细胞特异基因（,ALP,、骨钙素等）表达下调；,研究结论：,铁离子可促进铁蛋白生成，,而铁蛋白的亚铁氧化酶活性可抑制成骨细胞活性。,2010,年,Tsay,等,观察不同浓度“铁过载”对大鼠骨组成成分、骨小梁、皮质骨等指标变化,观察细胞活性氧系统指标和血清,TNF,、,IL-6,；,结果：,骨组织指标下调、活性氧指标上调，同时血清,TNF,、,IL-6,含,量增加，三者与“铁过载”干预剂量有依赖性改变；,在给予抗氧化剂干预后，骨组织指标下调有恢复。,研究认为：,“铁过载”可以增加骨吸收及氧化应激，,导致骨微结构及骨成分改变、骨量减少。,成骨细胞成长、成熟与细胞特异性转录因子（,CBF-1,）调节有关，,CBF-1,可诱导成骨细胞特有基因（,ALP,、骨钙素等）表达,2010年Zarjou 等成骨细胞成长、成熟与细胞特异性转录,动物研究,铁代谢与骨质疏松症,2008,年,Kudo,等,实验组给予尾静脉注射胶体铁，对照组注射生理盐水。,结果：,4,周后研究组股骨密度显著降低。,研究结论：,“铁过载”对雄性大鼠股骨骨密度显著降低,对照组,铁过载,松质骨显著丢失,全股骨,干垢段,动物研究铁代谢与骨质疏松症2008年Kudo等对照组铁过载松,高铁饮食组,转化生长因子,-,（,TGF,）骨桥蛋白（,osteopontin,）增加,血清中谷胱甘肽过氧化物酶减少,尿中骨吸收指标脱氧吡啶诺林增加,体重和骨代谢指标,大鼠,绝经大鼠,年轻雌鼠,正常饮食,乳酸铁饮食,（高铁）,正常饮食,4,周,2,周,2004,年,Isomura,等,“,年轻雌性大鼠”组体重增加约,21.5%,，,“绝经期大鼠”正常饮食组体重无变化，,“绝经期大鼠”高铁饮食组体重明显减轻（显著差异）,结论：,绝经大鼠模型高铁饮食干预后,1,、“体重和骨代谢指标”存在相关性变化,2,、可能与高铁饮食引起过氧化损伤、骨吸收增强有关,医学百事通，,医生在线预约,2,月龄,C57/BL6,雄性小鼠，,给予,0.1g/Kg,氢氧化铁腹腔注射,8W,，建立铁超载骨质疏松模型,其中一组在用铁干预的同时，,加入抗氧化剂,N-,乙酰,-,半胱氨酸（,NAC,），,观察氧化作用在铁超载骨质疏松形成中的作用。,正常对照组 高铁组 高铁,+NAC,组,结论：,1,、铁超载可以引起骨质疏松形成，,2,、抗氧化剂,NAC,能部分阻止铁超载引起的骨骼结构的破坏，,3,、铁超载引起骨质疏松可能是由氧化应激介导,2月龄C57/BL6雄性小鼠，正常对照组,Th3,基因敲除地中海贫血小鼠模型，体内铁过载，,同时伴有骨微结构的破坏。,Th3基因敲除地中海贫血小鼠模型，体内铁过载，,高铁饮食对小鼠的影响,实验：,给予研究组小鼠高铁饮食，给予对照组正常饮食，,16,个月后处死，测定血清,E2,和铁，分析骨标本骨密度。,结果：,高铁饮食小鼠,血清铁和转铁蛋白饱和度显著增高，骨密度降低。,有趣的是：,正常饮食和高铁饮食的两组小鼠的,E2,水平相当。,结论：,铁增加 有助于绝经后骨质疏松症形成,这一模式是不同于雌激素的，,铁过载是独立于雌激素缺乏之外的,绝经期综合症及其疾病的另一个危险因素,Iron,Iron,正常,(A),高铁,(B),X,线片,正常和高铁饮食的小鼠（每组,5,只）股骨,骨矿物质含量,的差别,。,正常和高铁饮食的小鼠（每组,5,只）股骨,骨密度,的差别,。,美国 黄希,高铁饮食对小鼠的影响实验：给予研究组小鼠高铁饮食，给予对照组,医学百事通，,医生在线咨询,医学百事通，医生在线咨询,铁过载对破骨细胞分化的影响,不同浓度枸橼酸铁铵（,FAC,）干预破骨细胞前体细胞,RAW264.7,，,用,TRAP,染色观察,FAC,对破骨细胞分化形成的影响。,结果：,FAC,能在一定范围内促进,RAW264.7,向破骨细胞分化,中华骨质疏松与骨矿盐疾病杂志,.2011;4:29-33,铁过载对破骨细胞分化的影响 不同浓度枸橼酸铁铵（FA,RT-PCR,NFATC1,TRAP,Cathepsin K,RANK,从左至右：,RANKL,干预组、,25umFAC+RANKL,干预组、,25umFAC+RANKL+20mmNAC,干预组、,RANKL+20mmNAC,干预组,结果提示：,FAC,能上调破骨细胞分化的标志酶,TRAP,；,FAC,能上调以及,Cathepsin k,水平；,上调破骨细胞分化通路上关键因子,NFATC1,的水平；,而抗氧化剂,NAC,能逆转,FAC,的增强作用。,RT-PCRNFATC1TRAPCathepsin KRAN,铁过载小鼠模型,对照组,高铁组,股骨中段、第四腰椎骨密度结果显示，,铁过载组骨密度下降显著,(Kodak in vivo imaging system,检测,),铁过载小鼠模型对照组高铁组股骨中段、第四腰椎骨密度结果显示，,血清骨转换指标,（,铁过载骨质疏松模型）,结果：过多铁离子在体内能抑制成骨细胞分化，促进破骨细胞分化及其功能。,血清骨转换指标（铁过载骨质疏松模型）结果：过多铁离子在体内能,2005,年南非学者,Schnitzler,非洲黑人股骨颈骨折,(FNF),骨质疏松情况依次与铁超载、酗酒、坏血病相关,2005,年法国学者,Rollot,病因学研究：血色素沉着病,(HC),中出现股骨头无菌性坏死,(FHAO),，,结果：铁超载可导致,FHAO,2007,年,Morabito,等在,Bone,上报道,30,例接受输血和,HRT,治疗的重型地中海贫血患者，血清铁蛋白浓度明显增加，,腰椎、股骨颈骨密度显著降低，促骨细胞吸收相关因子（,RANKL,）增加,2007,年,Sarrai,等,临床回顾性研究,106,例镰状细胞贫血患者：,79.6%,的患者骨矿物质密度降低,研究指出：“骨密度降低患者”血清铁蛋白水平比“骨密度正常患者”平均增,加,3,倍、“重度骨密度降低患者”血清铁蛋白水平增加,4,倍。,2009,年,Jian,提出随着年龄增加女性体内雌激素减少，,但同时体内铁蛋白水平绝经后可增加,2-3,倍，,认为：女性绝经后骨质疏松除了与雌激素减少有关，,还与体内铁离子水平提高有关。,临床研究,2005年南非学者Schnitzler临床研究,女性雌二醇水平随年龄下降，而体内血清铁蛋白量随年龄升高明显，研究提出：,绝经后骨质疏松除了雌激素水平下降外，体内铁蛋白升高也是重要原因。,女性雌二醇水平随年龄下降，而体内血清铁蛋白量随年龄升高明显，,氧化应激,增殖,（铁是营养元素）成骨细胞分化,氧化应激,对紫外线敏感性,金属蛋白酶,1,（降解胶原的一种酶）,胶原含量,铁过量,皮肤,铁过量,骨骼,铁和绝经期：铁增加影响绝经后妇女健康吗？,氧化应激 增殖（铁是营养元,铁过载与骨质疏松症课件,研究结果,高龄女性髋部骨折组,髋部,BMD,、,体内铁蛋白含量,与 高龄正常对照组、,年轻骨折女性以、,高龄男性髋部骨折组,有显著差异！,提示：,这部分病人,体内铁蛋白水平显著增高与,BMD,之间可能存在某种联系。,研究结果高龄女性髋部骨折组,降低“铁过载”与改善骨质疏松症,2006,年,Liu,等,1,、在去势大鼠骨质疏松模型（,OVX,）中发现体内铁超载指标显著增加,2,、为进一步了解降低“铁过载”与,OVX,关系,在大鼠去势后第,2,天起给予持续口服铁螯合剂干预,9,周后电子磁共振（,EPR,）检测肱骨皮质铁的含量,肢体断层计算机（,pQCT,）检测第三腰椎,BMD,结果提示：,BMD,干预组比未干预组增加,12.4%,，,铁含量干预组比未干预组降低,22.2%,。,2008,年,Liu,等,口服铁螯合治疗绝经后骨质疏松大鼠与降低氧化自由基有关,2008,年,Zhi-Hu Qu,等,小鼠成骨样细胞（,C3H10T1/2,）培养时，,运用“去铁胺”和“骨形态发生蛋白,2,（,BMP2,基因）”干预,结果：,BMP2,和去铁胺联合干预，,ALP,活性指标（成骨功能）、钙沉积增加,降低“铁过载”与改善骨质疏松症2006年Liu等2008年L,OVX,模型,+,铁螯合剂干预。,结果：铁螯剂干预后能改善部分去势大鼠的骨微结构和骨丢失,二维,二维,OVX+Chel,OVX,Micro-CT,三维重建,三维重建,OVX模型+铁螯合剂干预。二维 二维OVX+Che,2006,年,Weinberg,Bio Metals,