移植与多发性骨髓瘤课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,移植与多发性骨髓瘤,1,.,多发性骨髓瘤的治疗,1960,1970,1980,1990,2000,马法兰,MP,首次报道大剂量,Tt 1983,VAD 1984,ASCTCC 1996,沙利度胺,1999,双次,ASCT ,单次 2003,万珂 2004,Lenalidomide 2005,传统治疗,移植,新药,移植,中山大學,附属第一医院,2,.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6+,Estimated percentage still alive,24.4%,23.0%,19.4%,18.0%,1.4% SD 1.4 (log-rank 2,P, .1; NS), Allocated cct (% SD), Allocated MP (% SD),Myeloma Trialists Collaborative Group.,J Clin Oncol.,1998;16;12:3832,Years,MP,VBMCP,VMCP,VBAP,ABCM,MOCCA,1,2,3,4,5,27 Randomized Trials; 6633 patients,传统化疗疗效,CC,的,CR,率,10,，,OS:,3,3,mons,中山大學,附属第一医院,3,.,MM,干细胞移植方法,单次自体骨髓外周血造血干细胞移植,双次自体骨髓外周血造血干细胞移植,单次外周血造血干细胞移植序贯非清髓异基因干细胞移植,异基因干细胞移植,中山大學,附属第一医院,4,.,比较双次和单次移植的,5,个随机对照试验结果,Author/Trial,No. Patients,Tandem vs. single,Median Follow-up,（,months),EFS months,(median),OS months,(median),TRM(%),Attal M/,IFM 94 trial,200 vs. 199,75,30 vs. 25,(p=.03),58 vs. 48,(p=.01),6% vs. 4%,Cavo M/,Bologna 96,158 vs. 163,70,35 vs. 23,(p=.001),71 vs. 65 (p=.9),4% vs. 3%,Goldschmidt H/,GMMG-HD2,180 vs. 178,-,29 vs. 25,77 vs.72,5% vs. 2%,Einsele H/,DSMM-1,98 vs. 100,-,36.4 vs. 43.4,Not reached vs. Not reached,4% vs. 3%,Fermand J/,MAG 95,114 vs. 113,73,34 vs. 31,75 vs. 57 (p=.09),7% vs. 12%,2010,年后无新的研究报告,均未应用新药进行诱导治疗,双次移植和单次移植在新药时代背景下的优劣性仍需进一步临床试验验证,中山大學,附属第一医院,5,.,Study Schema of BMT CTN 0102 trial,David G. Maloney 2011,Patients were,classified as having standard risk disease if their serum -2 microglobulin,was 4,0 mg/L,中山大學,附属第一医院,6,.,PFS and OS for standard risk patients,中山大學,附属第一医院,7,.,PFS and OS for high risk patients,中山大學,附属第一医院,8,.,异基因移植的发展概况,Bruno,B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2),中山大學,附属第一医院,9,.,Bruno,B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2),中山大學,附属第一医院,10,.,自体移植优于传统化疗,9,个,RCT,共纳入,2411,例,NDMM,患者的,Meta,分析显示单次自体移植的,PFS,优于传统化疗,中山大學,附属第一医院,11,.,MM,一直以来是欧美进行自体移植最多的血液病,NHL,Hodgkin,disease,MDS/MPD,Aplastic,Anemia,Other,Cancer,中山大學,附属第一医院,12,.,自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题,1.,自体造血干细胞来源（骨髓,vs.,外周血）对长生存有影响吗？,2.,移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后,VGPR,以上疗效,PFS,、,OS,相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？,3.,移植后的巩固、维持治疗的必要性？,4.,早期,vs,晚期移植？,5.,肾功能不全在新药,+,移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學,附属第一医院,13,.,自体骨髓,vs.,外周血造血干细胞移植,传统治疗时代两者长生存无差异,Harousseau,et al.,Blood,.,1995,;3,077-3085,Data form IFM, 1984-1991,中山大學,附属第一医院,14,.,自体骨髓,vs.,外周血造血干细胞移植,传统治疗时代两者长生存无差异,Data form UK, 1989-1995,N Raje,et al.,BJH,.,1997,;,1684-1689,中山大學,附属第一医院,15,.,在新药时代，自体造血干细胞来源（骨髓,vs.,外周血）对长生存有影响吗,中山大學,附属第一医院,16,.,骨髓移植,vs.,外周血移植,-,近期疗效,Before ASCT,N=20,After ASCT,N=74,CR,nCR,PR,NC,CR,nCR,PR,NC,P B,39.2,35.7,14.3,7.1,57.1,21.4,7.1,14.3,B M,42.9,36.7,19.0,5.1,55.7,30.4,11.4,2.5,P,value,0.963,0.226,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學,附属第一医院,17,.,骨髓移植,vs.,外周血移植,长期疗效,骨髓：,NR,外周血：,NR,P,=0.485,骨髓：,NR,外周血：,30.63m,P,=0.022,OS,PFS,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學,附属第一医院,18,.,NDMM, R/RMM eligible for ASCT,Induction: Bortezomib based regimens for2-4 cycles,HD-CTX+G-CSF mobilization,PBSCT,PBSC collection,BMT,Mel 200mg/m,2,Hematologic Recovery,Thal 200mg QN Maintenance,Stem Cell reinfusion,Mel 200mg/m,2,Schema,中山大學,附属第一医院,19,.,小结,1,传统治疗时代，自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植的预后无差异,我们中心的数据表明，新药诱导序贯自体骨髓移植,PFS,优于外周血造血干细胞移植,可能的机制探讨：,-,大剂量,CTX,是否有利于,MM,细胞归巢？,- G-CSF,动员骨髓瘤干细胞,?,-,免疫细胞对移植后,MM,进展的影响？,-,骨髓间质细胞对,MM,长生存的影响？,中山大學,附属第一医院,20,.,自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题,1.,自体造血干细胞来源（骨髓,vs.,外周血）对长生存有影响吗？,2.,移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后,VGPR,以上疗效,PFS,、,OS,相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？,3.,移植后的巩固、维持治疗的必要性？,4.,早期,vs,晚期移植？,5.,肾功能不全在新药,+,移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學,附属第一医院,21,.,10,20,30,% CR,VAD,5%,自体移植,ASCT,30-40%,VAD,诱导治疗自体移植的,CR,率,中山大學,附属第一医院,22,.,含新药的移植前诱导方案,Study,No. of Patients,Regimen,nCR,OS,Post-Induction,(%),Post-ASCT,(%),Harousseau et al,240,VD,14.8,35.0,81.4 at 3 yrs,242,VAD,8,18.4,77.4 at 3 yrs,Cave et al,236,VTD,35,55,86 at 3 yrs,238,TD,11,41,84 at 3 yrs,Lokhorst et al,201,TAD,3,16,NR,201,VAD,2,11,NR,Rajkumar et al,214,RD,18,NR,75 at 2 yrs,208,Rd,14,NR,87 at 2 yrs,中山大學,附属第一医院,23,.,移植前疗效对移植后疗效的影响,移植前疗效,移植后疗效,CR,nCR,PR,MR,NC,CR,N=35,35(100%),0,0,0,0,nCR,N=37,12(32.4%),25(67.6%),0,0,0,PR,N=16,4(25.0%),3(18.8%),8(50.0%),1(6.3%),0,MR,N=2,0,0,2(100.0%),0,0,NC,N=4,0,1(25.0%),0,21(50.0%),11(25.0%),RR=0.788,，,P10,-4,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學,附属第一医院,24,.,移植后疗效对生存的影响,CR,：,NR,nCR,：,NR,PR,：,61.6m,MR,：,29.9m,P,=0.005,CR,：,NR,nCR,：,42.3m,PR,：,20.7m,MR,：,8.6m,P,=0.012,OS,PFS,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學,附属第一医院,25,.,VD,方案诱导后续移植,VS.,继续原方案对,MM,患者长期疗效观察,李娟,中华内科杂志,2012,51(4),期,中山大學,附属第一医院,26,.,不同治疗策略的,PFS,PFS,41.19.8,18.71.5,18.51.9,P=0.001,中山大學,附属第一医院,27,.,不同治疗策略的总体生存,OS,Not Reached,37.5,12.9,35.6,2.5,P=0.001,中山大學,附属第一医院,28,.,目前无任何数据支持长期新药维持治疗优于移植,!,29,.,小结,2,移植前疗效好的,MM,患者移植后可获得较高的,CR,移植后,PR. nCR.CR,不同缓解水平对病人,PFS.OS,有影响,新药年代自体造血干细胞移植仍然是年轻,MM,的主要治疗方法,中山大學,附属第一医院,30,.,自体骨髓外周血造血干细胞移植,目前尚存在的几个临床问题,1.,自体造血干细胞来源（骨髓,vs.,外周血）对长生存有影响吗？,2.,移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后,VGPR,以上疗效,PFS,、,OS,相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？,3.,移植后的巩固、维持治疗的必要性？,4.,早期,vs,晚期移植？,5.,肾功能不全在新药,+,移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學,附属第一医院,31,.,时间（年）,适合移植患者的治疗,诱导,-/+ASCT,巩固,维持,PR,VGPR,CR,sCR,mR,中山大學,附属第一医院,32,.,VRD,诱导,-ASCT-VRD,巩固,-,来那度胺维持,IFM 2008 II,期研究,诱导治疗：,3,程,VRD,来那度胺,25mg/d (,第,1,到,14,天,),硼替佐米,1.3mg/m,2,(,第,1, 4, 8, 11,天,),口服地塞米松,40mg/,天,(,第,1, 8, 14,天,),外周血干细胞采集 ,5x10,6,/kg (,环磷酰胺,3g/m,2,和,G-CSF 5g/kg/d),ASCT,马法兰,200mg/m,2,（第,-2,天）,+,培非司亭,6mg,第,2,天,巩固治疗,：,2,程,VRD,维持治疗,12,个月：来那度胺,来那度胺,10mg/,天共,3,个月，如果耐受好则改为,15mg/,天,免疫表型分析,免疫表型分析,免疫表型分析,疗效评价,疗效评价,疗效评价,疗效评价,疗效评价采用,IMWG,标准和免疫表型,sCR,Courtesy of Muriel Roussel,Roussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster presentation,中山大學,附属第一医院,33,.,VRD,诱导,-ASCT-VRD,巩固,-,来那度胺维持,IFM 2008 II,期研究,缓解率的改善：,巩固治疗,:,患者缓解率改善,(P,0.05),Roussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster presentation,患者数（,n=31,）,%,VRD,诱导后,ASCT,后,VRD,巩固治疗后,来那度胺维持治疗后,（,3,疗程）,（,2,疗程）,（,12,个月）,sCR,17,36,39,38,CR,6,6,9,10,VGPR,39,26,36,28,中山大學,附属第一医院,34,.,巩固治疗,2,例行移植后巩固治疗,1,例在,1,疗程,PAD,巩固治疗后由,nCRCR,1,例在,2,疗程,PAD,巩固治疗后由,PDCR,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學,附属第一医院,35,.,维持治疗对生存的影响,有维持治疗：,NR,无维持治疗：,28.9m,P,0.05,中山大學,附属第一医院,42,.,结果,干细胞采集,#,P0.05,vs,newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent,*,P0.05,vs,newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent,中山大學,附属第一医院,43,.,结果,造血重建,#,P0.05,vs,newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent,*,P0.05,vs,newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent,中山大學,附属第一医院,44,.,结果：,OS,P,=0.522,中山大學,附属第一医院,45,.,结果：,PFS,46,PFS,rate,1 year,2 year,3 year,Median PFS,（,mons,）,NDMM,95.1%,72.4%,65.8%,48,R/RMM,93.8%,51.1%,14.6%,25,P,=0.005,中山大學,附属第一医院,46,.,结果：,PFS,的影响因素,47,Multivariate analysis of PFS in patients with Muitiple myeloma,Facors,P-value,Hazard ratio,95%CI,New diagnosed /R/R,0.000,7.568,2.725-21.013,M protein type,0.005,0.414,0.222-0.769,ISS,分期,0.044,1.904,1.016-3.569,接受移植的时机、不同,M,蛋白类型、,ISS,分期均是影响,PFS,的独立因素,中山大學,附属第一医院,47,.,我们的结论,接受早期移植患者的,OS,和晚期移植患者的,OS,无差别,接受早期移植患者的,PFS,明显长于晚期移植患者,多因素分析显示移植时机的选择是影响,PFS,的独立因素,中山大學,附属第一医院,48,.,目前能否区分出哪些患者可晚期,ASCT,？,NOT YET,IFM2009Study,：,ISS. FISH.GEP.CGH,危险度分析方法,msMART-off-study:,中山大學,附属第一医院,49,.,IFM/DFCI 2009 StudyNewly Diagnosed MM Pts (SCT candidates),Randomize,RVD 3,CY (3g/m,2,),MOBILIZATION,Goal: 510,4,cells/kg,Melphalan,200mg/m,2,+ASCT,RVD2,Revlimid,PET-CT/MRI/MRD evaluation,PET-CT/MRI/MRD evaluation,Stratification ISS, FISH,Systematic GEP,CGH,Risk-adapted strategy,RVD 3,CY (3g/m,2,),MOBILIZATION,Goal: 510,4,cells/kg,RVD 5,Revlimid,PET-CT/MRI/MRD evaluation,SCT at relapse,MEL 200mg/m,2,if 65 yrs,，,65 yrs 140mg/m,2,中山大學,附属第一医院,50,.,mSMART-Off-Study,Transplant Eligible,Hgih Risk,4 cycles of VRd,Autologous stem cell transplant,especially if not in CR,VRd for minimum of 1 year,Intermediate Risk,4 cycles of CyBord,Autologous stem cell transplant,Bortezomib based therapy for minimum of 1 year,Standard Risk,4 cycles of Rd or CyBord,Collect Stem Cells,Autologous stem cell transplant,Continue Rd,Lenalidomide maintenance,Dispenzieri et al. Mayo Clin proc 2007;82-323-341;Kumar er al. Mayo Clin proc 2009 84:1095-1110 v9 Revised and updated:Jun 2011,中山大學,附属第一医院,51,.,小结,4,晚期移植：,增加复发和耐药的机会,肾功能衰竭,PS,相关死亡率,早期：晚期移植符合条件,90%,：,75%,早期移植：,自体移植相关死亡率小于,2%,费用早期比晚期少,OS:,早期移植与晚期相当,PFS:,早期移植优于晚期,预后差早期优于晚期,早期移植仍是大部分适合移植,MM,病人的首选,中山大學,附属第一医院,52,.,自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题,1.,自体造血干细胞来源（骨髓,vs.,外周血）对长生存有影响吗？,2.,移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后,VGPR,以上疗效,PFS,、,OS,相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？,3.,移植后的巩固、维持治疗的必要性？,4.,早期,vs,晚期移植？,5.,肾功能不全在新药,+,移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學,附属第一医院,53,.,肾功能不全与预后的关系,西班牙,423,例,MM,患者，,94,例,(22.3%),伴有,RI,Blad J,Arch Intern Med.,1998 Sep 28;158(17):1889-93.,Survival curves of 94 patients with renal failure vs 329 patients with normal renal fuction,(median, 8.6 vs 34.5 months, P0.01),中山大學,附属第一医院,54,.,肾功能与疗效,Before ASCT(%),After ASCT(%),CR,nCR,PR,MR,CR,nCR,PR,NC,A,36.2,40.6,14.5,8.7,59.4,29.0,7.2,4.3,B,40.0,36.0,24.0,0,80.0,8.0,12.0,0,P value,0.345,0.101,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學,附属第一医院,55,.,肾功能与生存,A,：,NR,B,：,NR,P,=0.969,A,：,30.6m,B,：,36.1m,P,=0.892,OS,PFS,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學,附属第一医院,56,.,小结,5,新药,+,移植年代：,肾功能不全不再是独立的预后不良,中山大學,附属第一医院,57,.,总结,-1,新药,+,自体造血干细胞移植是适合移植,MM,患者的首选治疗。,首次移植后不能获得,VGPR,或以上疗效的患者可以从二次移植中获益。,异基因造血干细胞仅推荐年轻的病人（,50,岁以下）有,HLA,相符同胞供者（在长期的生存中可能获益）或自体移植后复发的患者，或某些高危患者,中山大學,附属第一医院,58,.,总结,-2,新药诱导序贯自体骨髓移植,PFS,优于外周血造血干细胞移植,移植前疗效好的,MM,患者移植后可获得较高的,CR,，可延长,PFS.OS,不同缓解水平对病人,PFS.OS,有影响,自体移植后的维持治疗可延长,PFS,和或,OS,早期移植仍是大部分适合移植,MM,病人的首选,在新药,+,移植年代肾功能不全不再是独立的预后不良,中山大學,附属第一医院,59,.,谢谢！,60,.,