慢性乙型肝炎诊断和治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,慢性乙型肝炎诊断和治疗,慢性乙型肝炎概述,慢性乙型肝炎的诊断,慢性乙型肝炎的治疗,全球,HBV,感染流行情况,20,亿人曾感染,HBV,占全球人口,1/3,慢性,HBV,感染者约,3.54,亿，其中亚洲占,2/3,中国占,1/3,全球,60,亿人口,15%25%,最终将死于与,HBV,有关肝病,每年全球死亡,75100,万例，占死因第,7,位,Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107,中国乙肝病毒感染现状,9.74% in 1992,7.18% in 2006,2008,年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数,140.7,万,全国每年死于与乙肝相关肝病近,30,万例,乙肝病毒的病原学,乙型肝炎病毒,(HBV),属嗜肝,DNA,病毒科,(,hepadnaviridae,),，基因组长约,3.2kb,，,为部分双链环状,DNA,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,部分双链,的,DNA,胞浆膜,乙肝病毒的复制过程,细胞核,细胞浆,内质网,A(n,),有感染性的,HBV,毒粒,(-)-,DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的,HBV,毒粒,有包膜的,前基因组,肝细胞,转录,逆转录,HB,sAg,的囊膜,抗原成分,翻译,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,mRNA,HBV,感染的转归,“持续病毒复制”是慢性乙肝病情进展的主要病因,肝细胞癌,急性,HBV,感染,慢性,HBV,感染,5,%,-10,%,成年期感染,95%,围,产期,/,婴幼儿期感染,肝硬化,慢性肝炎,5,年內,12%-20%,5,年內,6%-15%,5,年內,20%-23%,10,-30,%,失代偿肝硬化,慢性乙肝概述,慢性乙型肝炎的诊断,慢性乙肝的治疗,抗,-,HBc,抗,-,HBc-IgM,抗,-,HBe,抗,-,HBs,肝脏功能的指标,胆红素,白蛋白,凝血时间,病毒学和血清学物指标,HBV DNA,HBeAg,HBsAg,肝细胞损害的指标,ALT,AST,胆红素,乙肝的,实验室,诊断,HBV,感染,携带者,慢性乙肝,HBeAg,-,慢乙肝,乙肝,肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV,携带者,非活动性,HBsAg,携带者,轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg,+,慢乙肝,急性乙肝,HBeAg,+ (wild),HBeAg,- /,抗,-,HBe,+,ALT,HBV-DNA,正常或轻,CHB,中重度,CHB,中重度,CHB,正常或轻度,CHB,肝硬化,非活动性携带状态,HBeAg,慢乙肝,HBeAg,+,慢乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,免疫控制期,再活动期,肝硬化,10,9,-10,10,cp/ml,10,4,-10,8,cp/ml,10,3,cp/ml,非活动肝硬化,慢性,HBV,感染自然史,慢性,HBV,携带者,小结,：慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应用,一、明确诊断、判断病情和预后；,二、评价抗病毒治疗的应答，应答的指标：,1. ALT,正常化；,2.,HBeAg,的消失或血清学转换；,3. HBV DNA,病毒载量的变化,；,4.,肝脏组织学炎症、坏死程度、纤维化程度；,5.,肝组织中,cccDNA,水平检测；,6.,HBsAg,的消失或血清学转换,慢性乙肝概述,二,.,慢性乙型肝炎的诊断,三,.,慢性乙型肝炎的治疗,最大限度地长期抑制或消除,HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒,免疫调节,抗炎保肝,抗纤维化,对症治疗,抗病毒治疗是关键,只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,N=3,774; log-rank,检验, p 0.001,HBV DNA,高负荷促进了肝硬化的发生,肝硬化累计发生率,随访时间（年）,基线处,HBV DNA,水平，拷贝,/,mL,Iloeje,U,H,et al Gastroenterology,.,2006 ;130(3):678-86,HBV,DNA,水平与肝,细胞,癌,密切,相关,肝癌累计发生率,台湾队列研究，,N=3653,基线处,HBV DNA,水平，拷贝,/,mL,随访时间（年）,Chen CJ ,et al. JAMA. 2006,295(1):65-73,Chen G, et al. Am J,Gastroenterol,2006;101:17971803,HBV DNA,载量与慢性肝病病死率密切相关,生存分布函数,生存时间,(,年,),月,安慰剂,(n=215),ITT,人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,17.7%,7.8%,Liaw,YF,et al,N,Engl,J Med .2004,351:1521-1531,抗病毒治疗可以有效延缓疾病进展,疾病进展患者的比例（,%,）,安慰剂,(n=215),拉米夫定,(n=436),诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,不包括第一年的,5,个病例,:,HR:0.47,（,P=0.052,）,0.49(,P=0.0,47),抗病毒治疗可以显著,降低肝癌发生率,诊断,HCC,的比例（,%,）,Liaw,YF,et,al,.,N,Engl,J Med. 2004;351:1521-1531,7.4%,3.9%,选择什么患者进行治疗？,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA10,5,(,10,4,),拷贝,/ml (,HBeAg,阴性者为,10,4,拷贝,/ml),；,ALT 2ULN,； 如用干扰素治疗，,ALT,应,10ULN,， 血总胆红素水平应,2ULN,；,如,ALT 2 ULN,， 但肝组织学显示,Knodell,HAI 4,， 或,G2,炎症坏死，或,S2,具有,(1),并有,(2),或,(3),的患者应进行抗病毒治疗,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续,HBV DNA,阳性，且,ALT,异常，也应考虑抗病毒治疗,(,III,),应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的,ALT,升高,也应排除因应用降酶药物后,ALT,暂时性正常。,抗病毒治疗的一般适应证,乙肝抗病毒药物发展情况,聚乙二醇干扰素,-, 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12,1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2,2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素,-, 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-, 2b,USFDA,SFDA,替诺福韦,克立夫定,恩曲他滨,帕拉德福韦,干扰素,的免疫增强作用机制,Ganem, D et al. NEJM 2004; 350:1118-1129,增强抗原提呈细胞识别功能,(APC),TNF, IFN ,抑制病毒复制,增强,MHC I,类分子表达,增强,MHC II,类分子表达,HBV,感染的肝细胞,促进淋巴细胞增生,增强,CD8+T,细胞活性,HBsAg,衣壳,部分双链,DNA,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,A(n,),有感染性的 乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的 乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,RT,被包裹的,前基因组,mRNA,核苷,(,酸,),类似物,的作用机制,HBV,及其基因组的特性,病毒复制,水平,突变对病毒生存率的影响,胞核内存在变异株,HBV cccDNA ?,病 毒,抗病毒效果,药物暴露量,耐药相关的置换位点及数目,药 物,医 生,选药,监测与处理,与病人沟通,个体差异,合并其他疾病，尤其是肝病,抗病毒治疗史,患 者,依从性,影响疗效的因素,抗病毒治疗药物的选用原则,有效性,安全性,经济性,应综合考虑所选药物,/,药物组合在,有效抑制,HBV,病毒复制,血清转换,延缓疾病进展,耐药发生率等,抗病毒治疗是一个长期的过程，应尽量选用安全性相对最佳的药物,长期的抗病毒治疗应尽量减轻患者负担，以提高患者的的依从性,-,综合考量药物,/,药物组合的,有效性,、,安全性,和,经济性,制订对于不同患者的个体化的最佳治疗方案,慢乙肝治疗的终点和疗程选择,理想的终点,对于,HBeAg,阳性和,HBeAg,阴性患者，最理想的治疗终点是持续的,HBsAg,消失，伴或不伴抗,HBs,抗体出现,满意的终点,在,HBeAg,阳性患者中，持久的,HBeAg,血清转换是满意的终点,下一个最想要的终点（,next most desirable)-,基本的终点,未达到,HBeAg,血清转换的,HBeAg,阳性患者以及,HBeAg,阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持,HBV-DNA,在检测不到水平或经干扰素治疗后，,HBV-DNA,持续检测不到。,治疗终点,EASL Clinical Practice Guidelines.,J,Hepatol,2009; 50:227-242.,EASL Clinical Practice Guidelines.,J,Hepatol,2009; 50:227-242.,患者比例（,%,）,治疗,1,年时,不同药物治疗,1,年,HBV DNA,检测不到的比例,HBeAg,阳性患者的,HBV DNA,转阴率（非头对头研究数据）,上述临床试验采用不同的,HBV DNA,检测方法，,且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASL Clinical Practice Guidelines.,J,Hepatol,2009; 50:227-242.,上述临床试验采用不同的,HBV DNA,检测方法，,且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,患者比例（,%,）,治疗,1,年时,不同药物治疗,1,年,HBV DNA,检测不到的比例,HBeAg,阴性,患者的,HBV DNA,转阴率（非头对头研究数据）,HBeA,g,血清转换,HBeAg,状态和,HCC,发生的危险性,Yang et al., N,Engl,J Med 2002;347:168,12,10,8,6,4,2,0,累积累生率,(%),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,年,HBsAg,+,HBeAg,+,HBsAg,+,HBeAg,-,HBsAg,-,HBeAg,-,11,893,台湾男性,年龄,: 30-65,岁,平均随访,: 8.5,年,0,5,10,15,20,25,30,35,=50,进展至肝硬化的患者比例（,%,）,出现,HBeAg,血清学转换的年龄,(,岁,),Chu &,Liaw,J Viral,Hepat,2007;14:147,HBeAg,状态和肝硬化进展的关系,不同药物治疗,1,年,HBeAg,血清学转换发生率,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,30%,22%,12%,21%,23%,21%,EASL,CPGs,: Management of chronic hepatitis B; J,Hepatol,2009;50:227-42,100%,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,HBeAg,血清学转换发生率,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,50%,48%,41%,30%,26%,5,年,2,年,Dienstag, N,Engl,J Med 2008;359:1486;,Heathcote,et al.,Hepatology,2008;48:376A; Han et al.,Hepatology,2008;48:705A,不同药物治疗,1,年以上,HBeAg,血清学转换发生率,HBeAg,血清学转换发生率,持续非活动,HBsAg,携带状态,随访,25,年存活率明显高于,HBeAg,阳性者,0,100,80,60,40,20,0,5,10,15,20,25,存活概率（,%,）,非活动状态,HBeAg,-/HBV DNA+,或,HBeAg,逆转,HBeAg,+,持续,Fattovich,et al. Gut 2008,时间,(,年,),HBsAg,消失,Fattovich,G et al. Am J,Gastroenterol,1998,309,例肝硬化患者平均随访,5.7,年（回顾性研究）,生存概率,(%),有,HBsAg,血清转换的患者,无,HBsAg,血清转换的患者,患者生存率,月,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P,0.001,HBsAg,血清转换生存率明显提高,不同药物治疗,1,年,HBsAg,消失率,3%,0,2%,3%,1%,1%,0,1,2,3,4,5,P,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,%,HBsAg,Loss,4%,0,0,1%,1%,1%,0,1,2,3,4,5,P,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,%,HBsAg,Loss,Dienstag,J, N,Engl,J Med 2008;359:1486,HBeAg,(+),HBeAg,(-),不同药物治疗,2-5,年,HBsAg,消失率,1,1,3,2,5,1,.,3,4,0,2,4,6,8,1,0,1,2,%,HBsAg,Loss,P,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,3-4 yr,4-5 yr,2 yr,1,1,5,0,.,5,0,0,2,4,6,8,1,0,1,2,%,HBsAg,Loss,P,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,3-4 yr,4-5 yr,2 yr,Dienstag,J, N,Engl,J Med 2008;359:1486,HBeAg,(+),HBeAg,(-),目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物,口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,疗程相对不固定,HBeAg,血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化,干扰素,疗程相对固定,HBeAg,血清学转换率较高,疗效相对持久,耐药变异较少,需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者,两种策略,:,短期,还是长期治疗,?,PEG IFN,为基础的短期治疗,以免疫调节作用为主,高,HBeAg,HBsAg,消失,/,血清转换率,没有病毒变异和耐药,停药后疗效持久,核苷类似物为基础的短期治疗,直接抑制,HBV DNA,不通过免疫起作用,易出现病毒变异和耐药,停药后易反弹,核苷类似物长期治疗,直接抑制,HBV DNA,不通过免疫起作用,易出现病毒变异和耐药,停药后易反弹,何时停止IFN治疗,?,指南,何时停止,IFN,治疗的推荐,APASL (2008),HBeAg,(+): 46,个月,(IFN-); 6,个月,(,pegIFN-,),HBeAg,(-): 12,个月,(IFN-); 12,个月,(,pegIFN-,),HBV,Keeffe,诊疗规范,(2008),HBeAg,(+):,出现血清转换，,HBV DNA,达到测不出水平之后,12,个月，或者血清转换后,6,个月，,HBV DNA,可测出，但水平保持稳定,HBeAg,(-):,尚不清楚，不过长期疗程治疗（,12,个月）可能比短期治疗,(4-6,个月,),更好,EASL (2009),48,周,(,pegIFN-,),HBeAg,+/-,AASLD (2009),HBeAg,(+): 16,周,(,标准,IFN-),；,48,周,(,pegIFN-,),HBeAg,(-): 48,周,(,标准,IFN-,或,pegIFN-,),何时停止,NA,治疗,?,指南,何时停止,NA,治疗的推荐,APASL (2008),HBeAg,(+):,HBV DNA,转阴并且,至少有间隔,6,个月的,2,次独立检查显示,HBeAg,血清转换,HBeAg,(-):,至少有间隔,6,个月的,3,次独立检查显示,HBV DNA,达到测不出水平,HBV,Keeffe,诊疗规范,(2008),HBeAg,(+): HBV DNA,达到测不出水平，并且出现血清转换之后,12,个月，或者血清转换后,6,个月，,HBV DNA,可测出，但水平保持稳定,HBeAg,(-):,长期,EASL (2009),HBeAg,(+): HBV DNA,转阴并且,HBeAg,血清转换之后,6-12,个月,HBeAg,(-):,不确定,AASLD (2009),HBeAg,(+): HBV DNA,转阴并,HBeAg,血清转换,6,个月,HBeAg,(-):,不确定（治疗到,HBsAg,血清转换为止）,3,9,12,15,18,21,24,27,30,（月）,6,基本疗程,1,年,评价疗效,（至完全应答）,巩固阶段,HBeAg,阳性,慢性乙肝,HBeAg,阴性,慢性乙肝,HBeAg,阳性者至少,12,月,HBeAg,阴性者至少,18,月,如何确定停止治疗时间？,完全应答者最短疗程：,HBeAg,阳性,CHB,者,24,月,HBeAg,阴性,CHB,者,30,月,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,及时、有效、完善的,监测,是实现慢性乙肝,规范治疗的关键,治疗中监测,疗效,抗病毒药物相关的不良反应,停药后监测,应用干扰素治疗时的监测和随访,治疗前,治疗期间,生化学：,ALT, AST,，胆红素、白蛋白及肾功能,治疗开始后每月,1,次，连续,3,次，以后,随病情改善可每,3,个月,1,次,血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规,开始治疗后的第,1,个月，应每,12,周检,查,1,次血常规，以后每月检查,1,次，直,至治疗结束,(,每,3,个月检测,1,次甲状腺,功能、血糖和尿常规等指标,),病毒学标志,:,HBsAg,、,HBeAg,、抗,-,HBe,和,HBV DNA,的基线状态或水平；,治疗开始后每,3,个月检测,1,次,对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压,应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护,排除自身免疫性疾病,HCG,检测以排除妊娠,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,应用核苷,(,酸,),类似物治疗时的监测和随访,治疗前,治疗期间,治疗结束后,生化学：,ALT, AST,，胆红素、白蛋白,前,3,个月每月一次，以后可根据病情每,3,月一次,36,个月内每两个月检测,1,次,血清学,HBV DNA,前,3,个月每月一次，以后可根据病情每,3,月一次,每,6,个月检测,HBV DNA,及五项,根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等,根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等,肝组织学检查,酌情,酌情,无论治疗前,HBeAg,阳性或阴性，治疗,1,年时,HBV DNA,仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗,(,可先重叠用药,13,个月,),。,肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,治疗过程监测：抗病毒治疗相关的不良反应,干扰素,流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞,(,中性粒细胞,),和血小板减少,精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状,核苷（酸）类似物,血清肌酸激酶升高（以替比夫定更为多见）,血清肌酐、尿素氮升高（以阿德福韦更为多见）,乳酸酸中毒（少见）,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,患者的长期随访,治疗结束后，不论有无治疗应答,，建议停药后半年内至少每,2,个月检测,1,次,ALT,、,AST,、血清胆红素,(,必要时,),、,HBV,血清学标志和,HBV DNA,，以后每,36,个月检测,1,次，至少随访,12,个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔,对于持续,ALT,正常且,HBV DNA,阴性者,，建议每,6,个月进行,HBV DNA,、,ALT,、甲胎蛋白及,B,超检查,病情复发患者需要重新开始抗病毒治疗,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,总结,慢乙肝抗病毒治疗是,慢乙肝,治疗的关键,可以延缓疾病进展,降低肝癌发生率,凡是有治疗指征、并且有条件的患者即可开始 抗病毒治疗,抗病毒药物的选择需要个体化,抗病毒治疗后需要监测和随访,谢 谢 ！,