以EGFR为靶点的抗肿瘤药物-课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,以,EGFR,为靶点的抗肿瘤药物,2024/10/2,1,以EGFR为靶点的抗肿瘤药物2022/10/101,表皮生长因子受体,(epidermal growth factor receptor,，,EGFR),是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是,HER/ErbB,家族成员之一。该家族包括,EGFR,、,HER2,、,HER3,和,HER4,。,2024/10/2,2,表皮生长因子受体(epidermal growth fact,2024/10/2,3,2022/10/103,EGFR,的蛋白结构由三部分组成：,1.,胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域，由,621,个氨基酸残基组成。,2.,跨膜区：锚定在细胞膜上由,23,个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜区域。,3.,胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基端区域，包含,542,个氨基酸残基。,2024/10/2,4,EGFR的蛋白结构由三部分组成：2022/10/104,EGFR,的配体包括表皮生长因子（,EGF,）、转化生长因子,TGF,、,amphiregulin,、肝素结合表皮生长因子、,betacellulin,等。其中,EGF,和转化生长因子,TGF,是,EGFR,最重要的两个配体。,2024/10/2,5,EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子,EGFR,与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括与其本身形成的同源二聚体和与,erbB,家族其它成员形成的异源二聚体。,2024/10/2,6,EGFR 与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括,表皮生长因子受体,(EGFR),在肿瘤生长和分化中起重要作用,其结构如图,a,当其被配体,EGF,活化时,通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化,(,图,b,、,c),。,2024/10/2,7,表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作用,受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，,TK,磷酸化从而激活其下游的,3,条主要信号通路：,Ras2/Raf2/MAPK,通路、磷脂酰三磷酸肌醇,(P I3K),和丝苏氨酸蛋白激酶,(AKT),通路、,JAK,和,STAT,通路。,3,条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。,2024/10/2,8,受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化从而激活其下,2024/10/2,9,2022/10/109,表皮生长因子受体,(EGFR),信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长、损伤修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。,2024/10/2,10,表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长,表皮细胞生长因子受体（,EGFR,）广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中：,非小细胞肺癌,乳腺癌,结直肠癌,胃癌,前列腺癌,卵巢癌,头颈部肿瘤,2024/10/2,11,表皮细胞生长因子受体（EGFR）广泛存在于多种表皮来源,以,EGFR,为靶点的药物主要有,:,1.,作用于受体胞内区的小分子,酪氨酸激酶抑制剂,(TKI),吉非替尼、,erlotinib,、,EKB-569,、,PKI-166,、,GW-2016,及,CI-1033,2.,作用于受体胞外区的,单克隆抗体,(MAb),西妥昔单抗,(cetuximab),、,ABX-EGF,及,EMD72000,等。,3.,其他类,：如免疫导向治疗、基因治疗等。,2024/10/2,12,以 EGFR为靶点的药物主要有:2022/10/1012,酪氨酸激酶抑制剂,(TKI),2024/10/2,13,酪氨酸激酶抑制剂 2022/10/1013,酪氨酸激酶（,TK,）抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。,酪氨酸激酶（,TK,）抑制剂能竞争性地与,ATP,结合位点结合从而阻,断配体激活表皮生长因子受体（,EGFR,）。他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。,2024/10/2,14,酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路,多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中，其中最常用的为：,1.,喹唑啉类,2.pyralo-/,吡咯并,-/,吡啶并嘧啶类,2024/10/2,15,多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中，其中最常用的为：2022/10,喹唑啉,喹唑啉类分子能高选择性地与,EGFR,结合，并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂。临床前的研究显示这类药物能使细胞停留在,G1,期。,2024/10/2,16,喹唑啉 喹唑啉类分子能高选择性地与EGFR结合，并且是强效的,Gefitinib,（,ZD1839,，,Iressa,）,-,一种选择性，可逆性的,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂。,Erlotinib,（,OSI-774,，,Tarceva,）,-,能够高度特异性和可逆性的与细胞,EGFR,的,TK,结合，在我国目前已被批准用于,NSCLC,、胰腺癌。,Lapatinib(GW572016),是一口服吸收酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于,EGFR,和,Her2,的,TK,部分的两个靶点，主要不良反应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。,2024/10/2,17,Gefitinib（ZD1839，Iressa）-一种选择,Gefitinib,于,2003,年,5,月被美国,FDA,批准，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌,(NSCLC),，并已于,2005,年,3,月在中国获准上市。,2024/10/2,18,Gefitinib 于2003 年5 月被美国FDA 批准，,Gefitinib,（,ZD1839,，,Iressa,）,能抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括非小细胞肺癌（,NSCLC,）、前列腺癌、,卵巢癌,、乳腺癌、,结肠癌,和外阴癌。,Gefitinib,可竞争性结合于细胞表面的表面生长因子受体,-,酪氨酸激酶（,EGFR-TK,）催化区域,Mg-ATP,结合位点上，截断,EGFR,生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤作用。,2024/10/2,19,Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑制多种人,在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑制肿瘤细胞时，,Gefitinib,表现出剂量依赖性的协同作用。同样的，,Gefitinib,在与放射治疗同时应用时，也具有累加和协同作用。,2024/10/2,20,在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑制肿瘤细胞时，Gefi,pyralo-/,吡咯并,-/,吡啶并嘧啶,这类化合物对,EGFR,酪氨酸激酶也具有高度的选择性。,2024/10/2,21,pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶 这类化合物对EGFR,CI-1033,一种不可逆的,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂。,PKI 166-,在体内实验中，口服应用并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与,EGFR,酪氨酸激酶具有很高的亲和力。,PD 158780-,吡啶并嘧啶的一种衍生物，能有效地对抗,EGFR,家族的所有成员。,2024/10/2,22,CI-1033一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。202,单克隆抗体,(MAb),2024/10/2,23,单克隆抗体(MAb)2022/10/1023,与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体（,EGFR,）的单克隆抗体与,EGFR,结合时，具有更高的亲和力，因此阻断,EGFR,介导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式。,2024/10/2,24,与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗,表达,EGFR,的,健康,细胞具有较低的更新率，单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很小的。,单克隆抗体能与配体竞争性结合,EGFR,，抑制配体激活,EGFR,的酪氨酸激酶活性，并促进,EGFR,的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效应。,2024/10/2,25,表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率，单克隆抗体在这类正常,EGFR,靶向抗体：,C225(,又名,Cetuximab,Erbitux),为目前唯一获准上市的新型人,-,鼠单克隆嵌合抗,EGFR,抗体,2024/10/2,26,EGFR靶向抗体：2022/10/1026,体外研究资料表明，,C225,能阻断,EGF,诱导的,EGFR,磷酸化，并促进,EGFR,的内吞降解，进而减弱下游信号通路的传递。同时它还可以通过下调,VEGF,等相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转移。,C225,与其它化疗药物还有相加或协同作用。,2024/10/2,27,体外研究资料表明，C225能阻断EGF诱导的EGFR磷酸化，,I,期临床试验显示，,C225,能达到与,EGFR,完全结合的效应。,II,期临床试验显示，,C225,单药或与放化疗联合治疗,EGFR,高表达肿瘤如肾细胞癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌具有显著疗效。,2024/10/2,28,2022/10/1028,其他尚在研究的,EGFR,靶向抗体包括：,ABX-EGF,、,MDX447,、,EMD72000,（,Matuzumab,）、,Mab425,及,MINT5,等。,2024/10/2,29,其他尚在研究的EGFR靶向抗体包括：2022/10/1029,其它,1.,免疫导向疗法,配体,-,毒素和免疫毒素联结物,2.,基因治疗,反义核苷酸策略,2024/10/2,30,其它2022/10/1030,配体,-,毒素和免疫毒 素联结物,2024/10/2,31,配体-毒素和免疫毒 素联结物 2022/10/,配体,-,毒素和免疫毒素联结物分别由抗表皮生长因子受体（,EGFR,）的抗体或,EGFR,配体与强效的细胞毒素（例如：假单胞菌外毒素,A,或蓖麻毒素）通过联结反应而生成。,这些联结物与,EGFR,结合后进入细胞内抑制蛋白合成并诱导细胞死亡。,2024/10/2,32,配体-毒素和免疫毒素联结物分别由抗表皮生,能直接作用于,EGFR,的配体,-,毒素联结物包括,heregulin/neu,分化因子、,EGF,或转化生长因子（,TGF,）,-,与多种毒素而通过结合反应而生成的产物。,这些合成物在体外实验、裸鼠和人类恶性肿瘤异种移植物实验中都表现出抑制肿瘤的作用。,2024/10/2,33,能直接作用于EGFR的配体,进一步的引起关注的发展是一种融合蛋白的开发，这种蛋白是一种,EGFR,配体与酪氨酸激酶（,TK,）抑制剂的合成物。,例如，人类表皮生长因子（,EGF,）与,genestein,的合成物，,genestein,是一种天然的酪氨酸激酶抑制剂，它能在低浓度的条件下快速地发动细胞凋亡。,2024/10/2,34,进一步的引起关注的发展是一种融合蛋白的开发，这种蛋白是一种E,反义核苷酸策略,2024/10/2,35,反义核苷酸策略 2022/10/1035,反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链,DNA,或,RNA,，它具有与某些,mRNA,互补的序列并与之结合从而抑制其翻译成相应的蛋白质，例如：表皮生长因子（,EGFR,）或它的某一个配体。这种方法具有很高的敏感性并有可能用于疾病的治疗，包括抗癌治疗。,2024/10/2,36,反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链DNA或RNA，它具有,EGFR,靶向的反义寡聚核苷酸与细胞毒性药物同时应用于人类结肠细胞株时，可以抑制细胞增生，诱导凋亡。同样在体外实验中，抗,EGFR,寡聚核苷酸也能抑制乳腺癌和,胃癌,细胞株的生长，同时在体内实验中,EGFR,反义,RNA,能抑制人类头颈部的鳞状细胞癌（,SCCHN,）。,2024/10/2,37,EGFR靶向的反义寡聚核苷酸与细胞毒性药物同时应用于人类结肠,转化生长因子（,TGF,）,-,，双调蛋白和表皮生长因子相关肽（,cripto,）寡核苷酸能在体外实验中抑制一些人类肿瘤细胞株的增生，包括卵巢癌、结肠癌和头颈部