MRSA共识解读2012-1-17(1)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2011,年中国,MRSA,感染治疗策略,专家共识解读,20,世纪,80,年代后医院内耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,(,RSA),感染逐年增多，该菌成为医院感染的主要病原菌之一。,MRSA,对所有,内酰胺类抗生素耐药，并对大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等抗菌药物多数耐药，导致该菌所致感染治疗困难，病死率高,长期以来，万古霉素是治疗,MRSA,感染的金标准，,1996,年日本首次报道了万古霉素不敏感株，,2002,年美国报道首例万古霉素耐药株，此后全球报道万古霉素不敏感株或耐药,MRSA,不断增多,近年一些欧洲国家、美国先后制订有关,MRSA,专题的指南，但,目前国内尚缺少基于充分临床实践,(,循证医学,),证据的治疗,MRSA,感染的指南或专家共识可供参考,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(6):401-414,E,nterococcus faecium(,屎肠球菌,),S,taphylococcus aureus,(,金黄色葡萄球菌,),K,lebsiella pneumoniae(,肺炎克雷伯菌,),A,cinetobacter baumannii,(,鲍氏不动杆菌,),P,seudomonas aeruginosa(,铜绿假单胞菌,),E,nterobacter species,(,肠杆菌,),在全球范围内，,“ESKAPE”,耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,全球,MRSA,检出率呈逐年增加趋势,ZAAPS,耐药监测结果显示：,MRSA,检出率呈逐年上升趋势，由,2006,年,39.8%,升至,2008,年的,41.9%,1-3,MRSA,占金黄色葡萄球菌百分比,1.Jones RN et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2007;59:199-209.,2.Jones RN et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2009;61:191-201.,3.Jones RN et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2009;65:404-413.,1,、,2006,年对,16,个国家,4216,株,G+,球菌进行的耐药监测结果。,2、2007,年对,23,个国家,5591,株,G+,球菌进行的耐药监测结果。,3、2008,年对,24,个国家,64,所医学中心收集到的,6121,株,G+,球菌进行的耐药监测结果。,MRSA,感染危害严重，患者病死率更高,Blot SI et al, Arch Int Med 2002;162:2229-35.,归因总增加费用,: $27,083,更高的死亡率,更多的治疗费用,更需要初始合理经验性治疗,万古霉素的大量应用导致,金黄色葡萄球菌耐药现象日益严重,世界每年万古霉素的需求量总计约,20-25,吨；美国每百万张病床万古霉素使用量为,8.0,吨,1,35%,用于预防、,32%,用于经验治疗、,33%,用于感染症治疗,我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有,万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,95,万支,2004,年总用量,0,100,年平均增长率高达,25%,2002-03-04,年,我国糖肽类药物使用量逐年增加,1,1. 2.Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,3.CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002 5;51:565-7 4.Khosrovaneh A et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1328-30.,随着万古霉素的广泛应用，金黄色葡萄球菌,(,包括,MRSA),不仅出现,MIC,值高漂现象，同时还出现了大量对万古霉素耐药的菌株,2-4,1996,年日本首次发现,VISA,2002,年美国发现,8,例,VISA,、,1,例,VRSA,2004,年一项对,22,例,MRSA,菌血症患者的研究结果显示：,3,例,hVISA(13.6%),VISA,：万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌,VRSA,：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌,针对以上情况，近年来新的抗,MRSA,感染药物的研发已取得不少进展，如已有市售的利奈唑胺、达托霉素、替加环素、特拉万星、头孢洛林等。体外药敏试验结果显示，这些新的抗,MRSA,药物具有良好抗菌活性。上述新品种治疗,MRSA,感染疗效和安全性尚需积累更多的临床资料作出评价,为此专家组一致认为针对目前,MRSA,感染诊治面临的困难和挑战以及应对策略和措施需要进行全面评估，并达成一定共识，以期为改善和提高,MRSA,感染的诊治水平提供参考,中华医学会感染与抗微生物治疗高峰论坛：甲氧西林耐药金葡菌感染的治疗策略于,2011,年 月,17,日在长沙举行。,60,余位来自感染科、呼吸科、血液科、重症医学、皮肤科、普外科、烧伤科、肾病科、儿科等临床学科及医学检验科的资深专家就甲氧西林耐药金葡菌感染的病原诊断和治疗的相关问题进行了广泛深入讨论，拟定了“甲氧西林耐药金葡菌感染的治疗策略,专家共识”的内容纲要,专家组于,7,月,24,日在北京再次开会讨论初稿，据此形成了修改稿，并经多次交流、反复修改和相互审阅后形成本文，供各科医师在临床实践中参考,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(6):401-414,主要内容,MRSA,流行病学特点,MRSA,感染的治疗,MRSA,检出率逐年上升且具有地域性差异,西太平,洋地区,美国国家院内感染监测系统,(NNISS),结果显示：,MRSA,检出率逐年上升,SENTRY,抗微生物监测项目,(1997-1999),结果显示：,MRSA,发病率具有较大的地域性差异；且耐甲氧西林程度在同一地区就具有相当大的差异,Luna CM.et al.Current Opinion in Infectious Diseases 2010,23:178184,MRSA,检出率,MRSA,检出率,国外,我国,MRSA,检出率较高,2010,年,CHINET,耐药监测结果显示：,MRSA,检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为,51.7%,汪复等。中国感染与化疗杂志。,2011(5):321-329。,2010,年,1,月,-12,月收集我国不同地区,14,所医院临床分离的,47850,株细菌，了解我国不同地区,14,所医院临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用,K-B,法按统一方案进行细菌耐药监测，按,CLSI2010,判断结果。共分离到,13568,株阳性菌，占,28.4%；,阴性菌,34282,株，占,71.6%。,检出率,(%),北京医院,甘肃省人民医院,安徽医科大学附属第一医院,北京协和医院,上海儿童医院,上海华山医院,昆明医科大学附属第一医院,武汉同济医院,上海瑞金医院,重庆医科大学附属第一医院,浙江医科大学附属第一医院,新疆医科大学附属第一医院,广州医科大学附属第一医院,复旦大学附属儿童医院,国内,MRSA,普遍存在于多个科室,检出率,(%),郭靓等,.,中华医院感染学杂志,.2009;19(9):1151-4,从华西医院,2003-2007,年住院患者中分离,1478,株,MRSA,，分析其临床分布及耐药情况,研究结果显示：,MRSA,普遍存在于所有相关科室，其中在,ICU,检出率最高，达,29.8%,CA-MRSA,在全球广泛传播,1.Chambers HF. N Engl J Med. 2005;352(14):14851487;,2.Fridkin SK. Et al N Engl J Med. 2005;352(14):14361444,3.Weber JT. Clin Infect Dis. 2005:41(suppl 4);S269S272.,4.R. Leclercq et al. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 224231.,使用多位基因序列分析法,(ST),对,MRSA,进行分型，点状线代表可能的传播途径,+,表示,PVL,阳性，,-,表示,PVL,阴性,近十年，新的,MRSA,菌株出现,CA-MRSA,特异性克隆，不同于在医院通常所见,SCCmec,类型,IV,对许多抗生素易感,产毒,(Panton-Valentine,杀白细胞素,),无患,MRSA,风险的健康人群中暴发,通常会引起化脓性皮肤感染,通过亲密的身体接触传输,CA-MRSA:,原本许多非,-,内酰胺抗生素易感,基因上有别于,HA-MRSA,包括,SCCmecIV,和,PVL,进入医院传播的,CA-MRSA,会选择成,MDR,耐药株，社区传播能力更强,于社区获得性金黄色葡萄球菌感染，以,-,内酰胺为经验性处方已不再是审慎的；需要进行临床试验，以评估治疗方案，才可以在指南中推荐,众多因素导致患者易发生,MRSA,感染,MRSA,感染的高危因素,CA-MRSA,感染的高危因素,老年,入住,ICU,和护理院,人工机械通气,留置导管,广谱抗生素和激素应用,肠外营养,透析,手术后伤口感染,毒品注射等,环境拥挤,个人卫生差,年龄,2,岁以下或,65,岁以上,军人、运动员、教养所及避难所人员,罹患流感后,CA-MRSA,寄殖者或与之有密切接触者,抗菌药应用等,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(6):401-414,MRSA,对常见抗菌药物耐药严重,MRSA,对目前已经上市的所有,-,内酰胺类抗菌药物耐药,研究显示，,MRSA,对庆大霉素、大环内酯类等常见抗菌药物的耐药率基本上都在,80%,以上,1.,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会,.,中华实验和临床感染病杂志,.2011;5(3):372-384,2.,郭靓等,.,中华医院感染学杂志,.2009;19(9):1151-4,耐药率,(%),从华西医院,2003 - 2007,年住院患者中分离,1478,株,MRSA,，分析其临床分布及耐药情况,主要内容,MRSA,流行病学特点,MRSA,感染的治疗,初始合理用药可显著降低,MRSA,感染患者病死率,尽管,MRSA,的难治性使是否初始合理用药存在争论，但有其他研究发现：初始合理用药治疗,VAP,可使死亡率由,90%,降至,38%,28,天患者死亡率,Luna CM.et al.Current Opinion in Infectious Diseases 2010,23:178184,早期有效的抗生素治疗,(6h,黄金时间,),有效提高患者生存率,低血压发生后第,1h(H1),内接受有效抗生素治疗者： 存活率,79.9%,低血压发生后接受有效抗生素每延误,1h,：存活率平均降低,7.6%,生存率,死亡风险,时间,(,小时,),Crit Care Med 2006; 34:15891596,常用于治疗,MRSA,的抗菌药物特点,(1),MRSA,感染治疗策略专家共识,药物种类,药物特点,头孢洛林,对金葡菌包括,MRSA,、,VISA,、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌具杀菌作用,已被批准可单用于治疗,MRSA,所致的复杂性,SSTI,及社区获得性肺炎,TMP-SMZ,对金葡菌（包括部分,MRSA,菌株）、化脓性链球菌、肺炎链球菌等革兰阳性球菌具抗菌作用,但,FDA,未批准其用于治疗葡萄球菌感染,达托霉素,对,MRSA,具快速杀菌作用并不受接种菌量影响，,但万古霉素对,MRSA,的,MIC,增高者本品的,MIC,亦可增高,已被批准用于金葡菌（包括,MRSA,）所致复杂性,SSTI,感染、血流感染及右心心内膜炎,多西环素和米诺环素,国外资料显示多数,CA-MRSA,虽然对四环素耐药率高，但对多西环素和米诺环素仍可呈现敏感。,但最近,FDA,发出警告，在严重,MRSA,感染的临床试验中本品病死率增高,此外，,应注意四环素类不可用于,8,岁以下儿童患者,。多西环素对肾功能无影响。近期已发现,某些,CA-MRSA,对长效四环素产生耐药性,VISA,：万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌；,VRSA,：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌；,TMP-SMZ,：甲氧苄啶,-,磺胺甲噁唑,;SSTI:,皮肤软组织感染,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(6):401-414,常用于治疗,MRSA,的抗菌药物特点,(2),MRSA,感染治疗策略专家共识,药物种类,药物特点,磷霉素,对金葡菌包括,MSSA,和,MASA,，凝固酶阴性葡萄球菌和粪肠球菌均具良好抗菌作用,与万古霉素联合可用于金葡菌（包括,MRSA,）等革兰阳性菌所致严重感染,夫西地酸,为抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。本品对金葡菌（包括,MRSA,）和凝固酶阴性葡萄球菌具良好抗菌活性，适用于治疗葡萄球菌（包括,MRSA,）所致感染，如,SSTI,但,较长期单用本品易产生耐药性。一般不作为严重感染的首选用药,万古霉素,对金葡菌（包括,MRSA,）、凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）、化脓链球菌、肺炎链球菌（包括青霉素不敏感株）、草绿色链球菌及肠球菌属等革兰阳性球菌具强大抗菌作用。但,近年来已出现对本品不敏感和耐药,MRSA,菌株,主要适用于,MRSA,和其他耐药革兰阳性球菌所致严重感染，肾功能减退者应调整剂量,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(6):401-414,常用于,MRSA,治疗的抗菌药物特点,(3),MRSA,感染治疗策略专家共识,药物种类,药物特点,去甲万古霉素,其抗菌谱与抗菌作用与万古霉素相仿，临床适应证与万古霉素相同,但,本品临床应用剂量较小，治疗,MRSA,感染的临床资料少,替考拉宁,本品对多数金葡菌的抗菌作用与万古霉素相仿，但凝固酶阴性葡萄球菌中部分溶血葡萄球菌耐药,临床用于严重感染（如菌血症、心内膜炎、脑膜炎等）的临床资料极少,利奈唑胺,主要作用于革兰阳性球菌包括金葡菌及,MRSA,，本品对,VISA,、,VRSA,、万古霉素耐药肠球菌（,VRE,）和部分厌氧菌亦具抗菌活性,主要适用于耐药革兰阳性球菌所致严重感染，包括,MRSA,复杂性,SSTI,、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎,组织穿透性好，尤其在肺泡衬液内药物浓度高。对革兰阳性球菌包括,MRSA,感染的疗效和安全性良好,利福平,本品对葡萄球菌属包括金葡菌中,MSSA,和部分,MRSA,（包括,CA-MRSA,）及凝固酶阴性葡萄球菌具强大抗菌活性,单独应用利福平细菌易产生耐药性，因此很少单独用于细菌感染。有学者认为不宜推荐本品用于,MRSA,感染,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(6):401-414,常用于,MRSA,治疗的抗菌药物特点,(4),MRSA,感染治疗策略专家共识,药物种类,药物特点,特拉万星,本品对,MSSA,、,MRSA,、,hVISA,、,VISA,、万古霉素敏感肠球菌、多种凝固酶阴性葡萄球菌及无乳链球菌等均具抗菌活性，为浓度依赖性杀菌剂,已被批准上市用于金葡菌（包括,MRSA,）所致复杂性,SSTI,。,肾功能减退患者需调整剂量,替加环素,本品为抑菌剂，抗菌谱广,单用本品治疗复杂性,SSTI,、复杂性腹腔感染、社区获得性肺炎及,MRSA,VRE,所致感染的疗效与对照组均相仿，,但不良反应（胃肠道反应为主）较多，病死率较高（无统计学意义），并且疗程中易产生耐药菌，因此应慎用本品,大环内酯类和克林霉素,根据国内细菌耐药性监测资料，,MRSA,对克林霉素的耐药率高达,80%,。,MRCNS,的耐药率亦接近,50%,初步认为大环内酯类抗生素和克林霉素不宜推荐用于,MRSA,感染,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(6):401-414,MRSA,所致各种感染性疾病的治疗,(1),MRSA,感染治疗策略专家共识,疾病,推荐治疗方案,SSTIs,脓肿、疖、痈,切开引流,非化脓性蜂窝织炎,第一代或第二代头孢菌素、阿莫西林、,TMP-SMZ,、多西环素、,利奈唑胺,化脓性蜂窝织炎,TMP-SMZ,、磷霉素、,利奈唑胺,复杂性,SSTI,万古霉素、去甲万古霉素、替考拉林、,利奈唑胺,、达托霉素、特拉万星,菌血症,万古霉素、达托霉素,感染性心内膜炎,自身瓣膜,万古霉素、达托霉素,人工瓣膜,万古霉素,+,庆大霉素,/,利福平,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(6):401-414,MRSA,所致各种感染性疾病的治疗,(2),MRSA,感染治疗策略专家共识,疾病,推荐治疗方案,肺炎,万古霉素、,利奈唑胺,骨关节感染,骨髓炎,万古霉素、达托霉素、,利奈唑胺,、,TMP-SMZ+,利福平、克林霉素,化脓性关节炎,万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、,TMP-SMZ,、克林霉素,中枢神经系统感染,脑膜炎,万古霉素、,利奈唑胺,、,TMP-SMZ,脑脓肿、硬膜下脓肿、,硬膜外脓肿,万古霉素、,利奈唑胺,、,TMP-SMZ,海绵窦、,硬脑膜脓毒性栓塞,万古霉素、,利奈唑胺,、,TMP-SMZ,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(6):401-414,MRSA,感染治疗策略专家共识,近年来有报道万古霉素对,MRSA,的,MIC,值在敏感范围内有逐渐上升趋势（,MIC,的漂移现象）,万古霉素,MIC 2mg/L,时应改用其他有效抗菌药；对于万古霉素,MIC,为,1-2 mg/L,或以上的患者增加万古霉素的剂量并不能增加疗效，而肾毒性和耳毒性的发生率均显著增高,一些欧洲国家治疗,MRSA,感染指南的推荐意见：万古霉素应限用于严重,MRSA,感染的患者,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组,.,中国感染与化疗杂志,.2011;11(6):401-414,MRSA,对万古霉素的,MIC,值呈增高趋势,Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0.125,0.19,0.25,0.38,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,万古霉素,MIC,(mg/L),百分比,(%),2001,2003,2005(,年,),既往,CLSI,标准,MRSA,对万古霉素的,MIC,值出现高漂现象,万古霉素对金葡菌,MIC1g/mL,比例日益增加,Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886,年,近年来，万古霉素对,70%,金黄色葡萄球菌的,MIC,值,1g/mL,*,分离菌株的百分比,(%),*,一项自,2000,年,1,月至,2004,年,12,月,UCLA,医学中心对,6003,例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果。,2000,(n=945),2001,(n=1026),2002,(n=1317),2003,(n=1297),2004,(n=1418),万古霉素,MIC,值越高，治疗失败率越高,死亡率,(%),平均时间,(,天,),24/66,4/26,12/66,3/26,P=0.049,P=0.5,P=0.02,万古霉素,MIC,值升高显著延长患者住院时间，同时亦显著增加患者死亡率,一项对自,2005,年至,2007,年接受万古霉素治疗的,MRSA,菌血症患者进行的回顾性队列研究，目的在于评价万古霉素,MIC,值与其疗效之前的关系。,Lodise TP et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008;52(9):3315-3320.,治疗组,死亡危险,（,OR 95% CI,）,P,值,万古霉素,MIC=1,1,万古霉素,MIC=1.5,2.86 (0.87, 9.35),0.08,万古霉素,MIC=2,6.39 (1.68, 24.3),0.001,不适当的治疗*,3.62 (1.20, 10.9),20,仅,MRSA,MRSA/,其他病原体,万古霉素,MIC 1 ug/mL,万古霉素,MIC 1ug/mL,SQ,培养诊断,临床成功率,利奈唑胺,万古霉素,Pfizer Data on File,临床疗效,*,次要研究终点分别为：研究结束时符合方案人群的徽生物学成功率；研究结束时,MITT,人群的临床治愈率；治疗结束时,MITT,人群的临床治愈及改善率；治疗结束时,PP,人群的临床治愈及改善率。,Kunkel M, Chastre JE, Kollef M, et al. Abstract presented at 48th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; Vancouver, Canada; October 23, 2010,次要研究终点*结果表明：利奈唑胺微生物学及临床成功率均优于万古霉素,利奈唑胺微生物学及临床成功率均优于万古霉素,ITT,人群（,n=1184,）：包括所有随机筛选的患者（存在或不存在,MRSA,感染），该患者至少接受一次剂量的研究药物治疗,mITT,人群（,n=448,）包括基线,MRSA,培养阳性，且至少接受一次剂量的研究药物治疗的,ITT,人群,PP,人群（,n=348,）：,EOS,时所有符合治疗方案的人群，且唯一在主要研究终点进行评估的人群,百分比,微生物学治疗成功率,临床治疗成功率,临床疗效,利奈唑胺具有良好的安全性，用药无需调整剂量,肾功能不全患者无需调整剂量,不同程度的肾功能不全患者，利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变,轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量,老年患者,(65,岁,),无需调整剂量,体外研究表明利奈唑胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶,P450,介导,斯沃产品说明书。,安全性,血小板减少不良事件分析,全部入选研究患者安全性分析结果显示：利奈唑胺血小板减少不良事件发生率与万古霉素相当；且在正常治疗剂量内可接受,既往研究证实：治疗,2,周内，利奈唑胺与对照组血小板数量减少发生率相当,1,第一篇关于血小板减少患者使用利奈唑胺安全性的研究，结果显示：血小板计数极低的患者使用利奈唑胺是安全的，患者只需在必要时输注血小板,2,(,天,),血液学指标降低,的患者,(%),*,1、Gerson SL et al.,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2002, 27232726.,2、,Grim,SA et al.,Journal of Antimicrobial Chemotherapy.,200,8,;,2,血小板安全性分析,在,14,天规范疗程内，,无需特别担心血小板问题,安全性,小结,MRSA,的检出率高且呈上升趋势，且耐药严重，患者发病率和病死率高,国内专家针对目前,MRSA,感染诊治面临的困难和挑战以及应对策略和措施达成一定共识，共识中推荐：,万古霉素应限用于严重,MRSA,感染的患者,利奈唑胺对革兰阳性球菌包括,MRSA,感染的疗效和安全性良好，推荐用于各种,MRSA,所致感染性疾病的治疗,在多种组织具有好的穿透率，有效达到各种感染部位,未发现耐药率菌株，对,MRSA,的,MIC,值稳定,有效治疗,MRSA,感染，且疗效优于万古霉素，安全性好,谢 谢,