抗体药物主题医学知识培训课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,抗体药物主题医学知识,*,Company,LOGO,抗体药物主题医学知识,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,抗体药物主题医学知识,抗体药物主题医学知识,抗体药物主题医学知识,27.1,、抗体与抗原的涵义,抗体,(antibody),是能与相应抗原特异性结合的具有特定功能的免疫球蛋白。,(immunoglobulin,，,Ig),抗体与抗原,定义,抗原（,antigen,）,是能与抗体结合的物质，可分为蛋白抗原和非蛋白抗原。,抗体药物主题医学知识,2,27.1、抗体与抗原的涵义抗体(antibody)是能与,抗体,(antibody),抗体是在抗原的刺激下，淋巴细胞增殖和分化之后分泌出来的免疫球蛋白。抗体还可解释为：能与相应抗原,(,表位,),特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。,抗体药物主题医学知识,3,抗体(antibody)抗体是在抗原的刺激下，淋巴细胞增殖,抗体,(antibody),形成,在人和动物体内，由于抗原或半抗原入侵刺激机体而在细胞中产生的免疫球蛋白。能可逆、非共价、特异地与相应抗原结合，形成抗原,-,抗体复合体。机体内,B,细胞在抗原刺激下所产生的具特异性免疫功能的球蛋白。,作用方式,具有抗原结合部位，能与抗原分子上相应表位发生特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。,直接使抗原失活；使免疫效应细胞将其吞噬并加以破坏；抗原表面弱化，从而易受补体破坏。,与免疫球蛋白的区别,抗体都是免疫球蛋白，但免疫球蛋白不一定都具有抗体活性功能。抗体与不同的抗原结合往往出现不同的反应，因而常给抗体以不同的名称，如凝集素、沉淀素、抗毒素、溶血素、溶菌素等。,抗体药物主题医学知识,4,抗体(antibody)形成抗体药物主题医学知识4,抗体,(antibody),抗体的组成极为复杂，是由成千上万、多种多样的免疫球蛋白,(Ig),分子所组成。,这些,Ig,分子在形状、大小、结构以及氨基酸的组成和排列上，既相似，又有差别。由于有差别，它们的电泳活性就有很大的变化。因为抗体具有与,抗原决定簇,相对应的结合部位（抗原结合簇），所以抗体与抗原的结合具有特异性。,另一方面，抗体本身是一种蛋白质，具有本身的氨基酸组成、排列和立体结构，对异种动物来说，它又是抗原。,抗体药物主题医学知识,5,抗体(antibody)抗体的组成极为复杂，是由成千上万、,抗体,(antibody),Ig,抗原的特异性,各类,Ig,都具有可用血清学方法检出的,抗原特异性,，它们表现出不同的血清学类型。,同种型特异性,：同一种属所有个体共同具有的抗原特异性。人的,Ig,可分为,5,大类,(IgM,、,IgG,、,IgA,、,IgD,、,IgE),、两个型,(,型和,型,),、以及若干亚类、亚型、群和亚群等。但是，抗体和抗原结合的特异性与抗体的类、亚类、型别等无关；,抗体药物主题医学知识,6,抗体(antibody)Ig抗原的特异性 各类Ig都具有可,抗体,(antibody),同种异型特异性,：同一种属（如人）的某些个体共有的抗原决定簇。这是由遗传基因决定的，某些重链和轻链,(),的恒定区内，有个别氨基酸发生置换而形成,Gm,、,Am,、,Km,各型；,抗体药物主题医学知识,7,抗体(antibody)同种异型特异性：同一种属（如人）的,抗体,(antibody),独特型特异性：,由单一,B,细胞,克隆产生的,Ig,分子独有的抗原性。此决定簇在重链和轻链的可变区，特别是在可变区的超变区中。由于每一个体,抗体形成细胞,是由多克隆组成，所以独特型特异性为数极多。,抗体药物主题医学知识,8,抗体(antibody)独特型特异性：由单一B细胞克隆产生,抗原（,antigen,）,分类,蛋白抗原,在缺乏,T,淋巴细胞时，不能引起抗体产生反应，称为,T,细胞依赖性抗原。,非蛋白抗原,在无,T,细胞时，也能产生抗体，如多糖、脂类及核酸等，也称为非,T,细胞依赖性抗原。,抗体药物主题医学知识,9,抗原（antigen）分类抗体药物主题医学知识9,抗原（,antigen,）,分类,蛋白抗原,在缺乏,T,淋巴细胞时，不能引起抗体产生反应，称为,T,细胞依赖性抗原。,非蛋白抗原,在无,T,细胞时，也能产生抗体，如多糖、脂类及核酸等，也称为非,T,细胞依赖性抗原。,抗体药物主题医学知识,10,抗原（antigen）分类抗体药物主题医学知识10,抗原（,antigen,）,作用机理：,蛋白抗原与,B,淋巴细胞表面的受体结合后，通过内化加工，形成小肽与,MHC,类分子形成复合物，向,T,细胞提呈，,T,细胞通过膜相关的分子接触识别及分泌多种淋巴因子，刺激,B,细胞增殖和分化，并分泌抗体。,B,淋巴细胞来源于骨髓干细胞，并在骨髓中成熟，是抗体的生成细胞。在前,B,淋巴细胞阶段，胞浆中合成,链，在非成熟,B,淋巴细胞阶段合成,和,轻链，与,链组装形成,IgM,，表达于细胞表面，形成特异的抗原受体，并与,Ig,和,Ig,形成复合物。在成熟,B,淋巴细胞阶段，表达,IgM,和,IgD,，,链和,链具有相同,V,区。成熟,B,淋巴细胞离开骨髓，进入血液循环和周围淋巴组织。抗原经血或淋巴进入周围淋巴组织，与成熟的,B,淋巴细胞相遇，,B,淋巴细胞表达,lgM,和,IgD,，可作为特异抗原的受体。抗原和膜型,IgM,和,IgD,结合，立即启动,B,淋巴细胞的活化，使其增殖并分化成为具有典型形态特征的细胞即浆细胞，分泌型,Ig,增多，膜型,Ig,减少，最终分泌抗体。每一个,B,淋巴细胞仅表达对其某一个抗原决定簇专一的,Ig,具有等位基因排斥和轻链同种型排斥性。,抗体药物主题医学知识,11,抗原（antigen）作用机理：抗体药物主题医学知识11,抗原和抗体的作用,作用部位,抗原分子中与抗体结合的部位为抗原决定簇,(determinant),或表位,(epitope),，蛋白性抗原有多个决定簇，互不相同，为非多价抗原。而多糖、核酸具有多个相同决定簇，为多价抗原。蛋白性抗原的决定簇可分为线性决定簇和构象决定簇两种，线性决定簇由相邻的氨基酸残基构成，一般包括,6,个氨基酸残基。而构象决定簇由空间相互靠近的氨基酸残基组成。,抗体药物主题医学知识,12,抗原和抗体的作用作用部位抗体药物主题医学知识12,抗原和抗体的作用,作用力,抗原与抗体可发生高度专一性的反应。抗原与抗体的,反应,是抗体的,V,区互补决定区形成的三维构象与抗原高级结构表面的决定簇之间的反应，为,非共价键结合,，包括静电引力、氢键、范德华力、疏水作用力等。抗原抗体反应具有高度特异性，但也可能与多种抗原发生交叉反应。抗原与,B,细胞膜,Ig,受体结合后，可促使抗体,V,区发生突变，通过选择增加亲和力，即亲和力成熟。,抗体药物主题医学知识,13,抗原和抗体的作用作用力抗体药物主题医学知识13,单克隆抗体和多克隆抗体,单克隆抗体和多克隆抗体,每种,B,淋巴细胞只能按其固有的遗传信息接受一种抗原决定簇或表位的刺激，大量增殖形成一个具有相同遗传特性的克隆细胞群，产生一种化学结构完全相同，在结构上与抗原决定簇互补的特异抗体,即,单克隆抗体,。因此，进入机体的每一种抗原能被针对其不同抗原决定簇的各种抗体所识别，而每一种抗原决定簇又可由,1000,8000,种不同的抗体所识别。这就使免疫动物出现极不均一的多样性的抗体。不同种系动物产生抗体混合物不同，不同个体对同一抗原决定簇的反应也不同，甚至在不同时间的反应也不尽相同。用抗原免疫动物后获得的常规血清，实际上是由多种多样的单克隆抗体混合而成的,多克隆抗体,。,抗体药物主题医学知识,14,单克隆抗体和多克隆抗体单克隆抗体和多克隆抗体抗体药物主题医学,单克隆抗体和多克隆抗体,抗体药物主题医学知识,15,单克隆抗体和多克隆抗体抗体药物主题医学知识15,27.2抗体药物的结构特性,抗体药物分子具有功能和结构的双重性，为了识别不同抗原，需要数量巨大的结构多样性；但在发挥体内效应时，需要结构的稳定性。虽然抗体分子是体内最复杂的分子，但具有相似的基本结构，其单体是由,2,条相同的重链（,heavy chain,，,H,链）和,2,条相同的轻链,(light chain,，,L,链）组成的四聚体。,每条链分为两个区，可变区（,variable region,，,V,区）和恒定区,(constant region,，,C,区）。,V,区从多肽的,N,端起，包括轻链的,1/2,和重链的,1/4,，其氨基酸的序列变化较大，随抗体的特异性不同而不同。其中高可变区（,hypervariable region,HV,区）或互补决定区,(complementary determining region,，,CDR),是抗原特异结合部位。,C,区从多肽的,C,端起，包括轻链的,1/2,和重链的,3/4,，同类抗体这部分氨基酸序列变化不大。重链约由,450,个氨基酸残基,(lgG,、,IgA,、,IgD),或,570,个氨基酸残基,(lgM,、,IgE),组成，分子量,5075kd,，重链糖基化。轻链由,214,个氨基酸残基组成，分子量,25kd,，轻链无糖基化。抗体对称结构，轻重链之间和重链之间以二硫键连接，形成“,Y”,字形结构。,有些抗体由多个单体连接起来形成多聚体，如,IgM,为,5,聚体，,IgA,为,2,聚体。根据,V,区抗原性的不同，重链分为,、,、,、,、,五种，对应的抗体是,IgG,、,IgA,、,IgM,、,IgD,、,IgE,，它们的理化和免疫特性互不相同（表,27-1,）。轻链有两类,和,。,抗体药物主题医学知识,16,27.2抗体药物的结构特性抗体药物分子具有功能和结构的双重性,27.2抗体药物的结构特性,抗体药物主题医学知识,17,27.2抗体药物的结构特性抗体药物主题医学知识17,27.2抗体药物的结构特性,表,27-1,人的各种免疫球蛋白的特性,特征,IgG,IgM,IgA,IgE,IgD,重链及亚类,1,2,3,4,M,1,2,多聚体,无,5,聚体,2,或多聚体,无,无,其它成分,无,J,J,分泌小体,无,无,重链恒定区数目,3,4,3,4,3,铰链区,有,无,有,无,有,糖含量,%,3,10,7,13,9,血清中的含量,/(mg/mL),816,0.71.8,1.62.6,0.0003,0.04,半衰期,/d,23,5.1,5.8,3,3,分子量,/10,3,150,（,195,）,5,（,160,）,n,190,180,抗体药物主题医学知识,18,27.2抗体药物的结构特性表27-1 人的各种免疫球蛋白的特,27.3抗体药物的类型,改型抗体,多克隆抗体和单克隆抗体,小分子抗体,融合抗体,人鼠嵌合抗体,人源抗体,抗体药物,根据抗体的生产技术，可把抗体药物分为以下类型,抗体药物主题医学知识,19,27.3抗体药物的类型 改型抗体多克隆抗体和单克隆抗体,27.2抗体药物的结构特性,单克隆抗体和多克隆抗体,多克隆抗体,第一代抗体为多克隆抗体,(polyclonal antibody),，也称为常规抗体,(conventional antibody),，是天然抗原经各种途径免疫动物，抽取免疫血清，分离提取制备的抗体，是多种抗体的混合物,。,单克隆抗体,第二代抗体为单克隆抗体,(monoclonal antibody,，,McAb),，是由识别一种抗原决定簇的细胞克隆所产生的均一抗体。第二代抗体主要形式有两种，全抗体和酶解片段抗体。,抗体药物主题医学知识,20,27.2抗体药物的结构特性单克隆抗体和多克隆抗体抗体药物主题,27.2抗体药物的结构特性,抗体药物分子具有功能和结构的双重性，为了识别不同抗原，需要数量巨大的结构多样性；但在发挥体内效应时，需要结构的稳定性。虽然抗体分子是体内最复杂的分子，