脑胶质瘤化疗总论--中国胶质瘤指南之化疗章节课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016/2/27 Saturday,#,脑胶质瘤化疗总论,陈忠平教授,2015,胶质瘤新指南的制定,2015,胶质瘤指南化疗章节总论,01,02,目 录,CONTENTS,2015,胶质瘤新指南的制定,2015,胶质瘤指南化疗章节总论,01,02,目 录,CONTENTS,更新,2012,版指南，推动新技术新方法的应用,1.,中华,医学杂志，,2009,，,89,：,3028-3030; 2.,中华,医学杂志，,2013,，,93,：,2418-2449. 3.,中华医学杂志，,2016,，,96,：,485,在,中华,医学神经外科分会的领导下，,发表,了,由,多学科专家编写的,中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识,(,简化版,),(,简称共识,),1,2015,年,2012,年,2008,年,近年在精准医学等推动下，胶质瘤的基础和临床研究快速发展，新知识、新理论、新技术层出不穷，因此，,迫切需要对,2012,年指南进行更新，以推动这些新技术和新方法在我国的,应用。,2015,年完成指南更新,3,2011,年,在共识,的基础下，进行了更新和扩容，严格按照循证医学和指南撰写程序，,1,年,时间,编写成,中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南,(2012),(,简称指南,),2,2015,版指南,制定流程,1,2,3,5,6,2015,指南,终稿会（上海）,2015,年,12,月,12,日,启动会（上海）,2015,年,3,月,7,日,初稿会（南昌）,2015,年,5,月,31,日,初稿意见收集会,2015,年,6,月,-10,月,初稿,意见解读,会,2015,年,10,月,-12,月,4,2015,版指南,发表于中国医学杂志,2016,年,2,月,23,日,会议集锦,意见收集及解读会覆盖全国十大区域,成功召开区域意见会、解读会各,10,场,收集指南初稿不同意见几百条，并解读，确定终稿,参与的专家来自各个领域,康复科,放疗科,病理科,神经外科,影像科,2015,版,胶质瘤指南,2015,版,指南,大纲,新增内容：,MDT,章节,诊疗,流程图,前言,诊疗流程图,第一章 概述,第二章 中枢神经系统胶质瘤的影像学的诊断,第三章 胶质瘤的病理诊断及分子生物学标记,第四章 胶质瘤的手术治疗,第五章 神经系统肿瘤的放射治疗,第六章 神经系统肿瘤的化学治疗,第七章 复发肿瘤的治疗与随访,第八章 中枢神经系统胶质瘤的对症治疗,第九章 中枢神经系统胶质瘤的康复治疗,第十章 中枢神经系统胶质瘤的多学科治疗,(MDT),第十一章 处理原则（诊治概括）,目 录,CONTENTS,2015,胶质瘤新指南的制定,2015,胶质瘤指南化疗章节总论,01,02,高,级别胶质瘤,低级别,胶质瘤,儿童胶质瘤,大脑胶质瘤病,室管膜瘤,2015,版指南,胶质瘤化疗,推荐,“肯定了,TMZ,一线化疗地位”,更加肯定了,TMZ,在胶质瘤化疗一线用药的,地位，在化疗药物介绍中把,替莫唑胺（,TMZ,）,放在,第一位,中国胶质瘤指南,化疗,药推荐顺序,2012,版,2015,版,1,亚硝脲类,2,替莫唑胺,3,丙卡巴肼,1,替,莫唑胺,2,亚,硝脲,类,3,丙,卡巴肼,TMZ,总体毒性反应低于,PCV/NU,Cancer, 2001, 92(2): 420-433.,Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(35): 5874-5880.,2015,版指南,高级别胶质瘤,化疗,推荐,“贝,伐珠单,抗不推荐一线治疗新诊断胶质瘤”,Olivier L, etc. Bevacizumab plus,RadiotherapyTemozolomide for,Newly Diagnosed,Glioblastoma. n,engl j,med, 2014: 709-22.,研究设计：,一,项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、,III,期研究，共纳入,921,名幕上胶质母细胞瘤患者,，贝伐单抗组,458,例，安慰剂组,463,例，接受,RT+TMZ,联合贝伐单抗或安慰剂治疗,6,周，随后为,28,天的治疗间隔，继续维持贝伐单抗或安慰剂联合,TMZ,治疗,6,个周期（每个周期,4,周），再予贝伐单抗单药或安慰剂治疗至疾病进展或毒性不,耐受。,研究,结果：在,RT-TMZ,方案中加入贝伐单抗未显著改善,GBM,患者总生存,，,PFS,有所改善，但贝伐单抗治疗不良事件增加,。,OS (%),时间,(,月,),贝伐珠单,抗,+,放疗,-TMZ,安慰剂,+,放疗,-TMZ,HR, 0.88 (95% CI, 0.76-1.02),P=0.10,3,级不良事件率（,%,）,安慰剂,51.30%,贝伐珠单抗,66.80%,以,VEGF,为靶标的分子靶向药物：,贝伐珠单抗,（,Bevacizumab,，阿瓦斯汀,Avastin,）,，,不推荐常规用于新诊断胶质瘤的一线治疗,。,2015,版指南,高级别胶质瘤化疗推荐,“新诊断,GBM,接受,标准,STUPP,方案”,B,A,对于新诊断的,GBM,患者，,强烈推荐,STUPP,方案,：术后,TMZ,同步,放疗,联合,TMZ,辅助,化疗至少,6,个周期,（,I,级证据）,STUPP,方案被美国,NCCN,指南、加拿大,GBM,共识、英国卫生与临床优秀成果研究所（,NICE,）以及,澳大利亚成人胶质瘤临床诊疗指南,推荐，目前被认为是新诊断,GBM,的,标准治疗,方案,STUPP,方案*,*,STUPP,方案：同步,化疗期间,TMZ 75 mg/m,2,/d,，连服,42,天,；,辅助,化疗期间,TMZ 150200 mg/m,2,/d,，,d15,，每,28,天重复，共,6,个周期,新诊断,GBM,患者,TMZ,联合放疗较单纯,放疗,可改善生存,2005,年由,Stupp,等组织的一项,大规模,、,多中心、随机对照临床试验，共纳入,85,个中心,573,例新诊断,GBM,患者。,结果,发现，,TMZ,联合放疗较单纯放疗可延长胶质母细胞瘤（,GBM,）患者的中位生存时间,2.5,个月，同时,2,年生存率提高了,16%,，,5,年生存率由,2%,提高至,9.8%,（,级证据,）,。,N Engl J Med,2005,352(10):987-996,时间,/,月,新诊断,GBM,患者放疗联合化疗,vs.,单独放疗总生存曲线,OS/%,放疗联合化疗,单独放疗,0 6 12 18 24 30 36 42,0,20,40,60,80,100,HR 0.63,，,95%CI 0.52-0.75,P,0.001,2015,版指南,高级别胶质瘤化疗推荐,“对于部分患者，,TMZ,早期使用有获益”,在手术后早期（二周后）如果没有化疗禁忌症，特别是后续放疗不能及时进行的患者，可以在,放疗开始前就给予,TMZ,化疗,Clin Med J, 2015,128(10): 2751-2758.,中国一项多中心临床试验对新诊断的,GBM,患者，在,STUPP,方案基础上增加手术后,2,周开始,TMZ,早期治疗,14,天（,75mg/m,2,/d,），虽然,PFS,没有明显延长，但结果显示,OS,比单纯,STUPP,方案组显著延长（,17.6,个月,vs. 13.2,个月，,p=0.021,），而毒副反应没有明显增加。,3,级不良事件率（,%,）,早期,TMZ,组,10%,标准,STUPP,组,16%,早期,TMZ,组,标准,STUPP,组,OS (%),时间,(,月,),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,P=0.021,2015,版指南,高级别胶质瘤化疗推荐,“,对于部分患者，推荐延长辅助化疗至,12,周期,”,对于,TMZ,治疗中有持续改善且毒性可耐受的患者，可考虑延长辅助化疗的治疗周期。参考目前国际多中心临床研究,方案，,推荐,辅助化疗,12,个,周期,鉴于目前国际多个多中心临床研究中（如,RTOG 0525,和,RTOG 0825,）,，方案设计时选择化疗药的使用周期为,12,周期,，我们推荐对于,TMZ,治疗持续改善可耐受的患者，延长辅助化疗,12,个周期。,研究,研究设计中化疗药的使用周期,RTOG 0525,RTOG 0825,2015,版指南,复发高,级别胶质瘤化疗推荐,“对于,MGMT,甲基化患者，,TMZ,剂量密度方案改善生存”,在接受放射治疗和,TMZ,治疗均失败后，目前尚没有公认的有效化疗方案。可推荐的方案,包括,TMZ,剂量密度,方案,、联合治疗方案、抗血管生成治疗等,Clin Cancer Res. 2015 May 1;21(9):2057-64.,在,2015,年新近发表前瞻、随机、开放,II,期,DIRECTOR,研究中，,105,例经,TMZ,同步放化疗至少,2,个周期,TMZ,辅助化疗治疗后复发的,GBM,患者随机分到二组，组,A(,替莫唑胺,120,mg/m,2,/d,，,连续服用,1,周休息,1,周,),或组,B(,替莫唑胺,80,mg/m,2,/d,），,连续服用,3,周休息,1,周,),。结果显示二,组中位治疗失败,时间并,无统计学差异,性，总生存率也,无统计学差异,性。,但,MGMT,甲基化,的患者较非甲基化患者的治疗失败,时间显著,延长（,3.2,个月,vs1.8,个月，,p=0.0014,），,6,个月的无进展,生存率也,显著延长（,39.7%vs6.9%,，,p0.0001,）,。,MGMT,甲基化患者,MGMT,未甲基化患者,治疗失败时间,/%,时间,(,月,),0 10 20 30 40,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,P=0.0014,MGMT,甲基,化高级别复发患者,vs.,未甲基化,治疗失败时间,2015,版指南,高级别胶质瘤化疗推荐,“老年患者根据,KPS,评分和,MGMT,状态进行个体化治疗”,老年患者治疗方案可以根据,KPS,评分,60,分和,MGMT,启动子是否甲基化为选择基础，做如下,选择：,a,标准同步放化疗,+,辅助化疗,（,TMZ,）,b,低分割放疗,+,同步化疗,+,辅助化疗,（,TMZ,）,c,低分割放疗,+,辅助化疗,（,TMZ,）,d,低分割放疗,/,标准放射治疗,e,单药化疗,（,TMZ,）,f,支持治疗,/,姑息对症,处理,2015,版指南,高级别胶质瘤化疗推荐,替,莫唑胺单独化疗,改善,老年,患者生存,高龄,GBM,患者化疗总生存曲线,时间,/,月,OS/%,替莫唑胺化疗,大,分割放疗,常规放疗,0 6 12 18 24 30 36,0,20,40,60,80,100,HR,95% CI,P,值,0.35,0.21-0.56,0.0001,0.59,0.37-0.93,0.02,一项前瞻性、多中心、随机,III,期临床研究，共纳入,342,例新诊断的老年,GBM,患者（,60,岁）,。,其中,291,例患者随机分为,3,个组，,93,例接受,TMZ,治疗, 98,例接受,大,分割放疗, 100,例接受标准放疗,。主要研究终点是总生存期。结果显示,TMZ,组比标准放疗组的,总,生存时间（,OS,）显著延长（,8.3,个月比,6.0,个月，,HR 0.60,，,p=0.01,）,而与高分割放疗组相比无显著差异（,7.5,个月，,HR 0.85,，,p=0.24,。,在,70,岁的患者中，,TMZ,组与高分割放疗组的,OS,比标准放疗组显著延长。在,TMZ,治疗组中，,MGMT,甲基化患者的,OS,比非甲基化患者显著延长（,9.7,个月比,6.8,个月，,HR 0.56,，,p=0.02,）,。,Lancet Oncol. 2012;13(9):916-926.,2015,版指南,高级别胶质瘤化疗推荐,MGMT,甲基化高龄患者替莫唑胺获益更大,一项前瞻性、多中心、随机,III,期临床研究，共纳入,342,例新诊断的老年,GBM,患者（,60,岁）,。,其中,291,例患者随机分为,3,个组，,93,例接受,TMZ,治疗, 98,例接受,大,分割放疗, 100,例接受标准放疗,。主要研究终点是总生存期。结果显示,TMZ,组比标准放疗组的,总,生存时间（,OS,）显著延长（,8.3,个月比,6.0,个月，,HR 0.60,，,p=0.01,）,而与高分割放疗组相比无显著差异（,7.5,个月，,HR 0.85,，,p=0.24,。,在,70,岁的患者中，,TMZ,组与高分割放疗组的,OS,比标准放疗组显著延长。在,TMZ,治疗组中，,MGMT,甲基化患者的,OS,比非甲基化患者显著延长（,9.7,个月比,6.8,个月，,HR 0.56,，,p=0.02,）,。,Lancet Oncol. 2012;13(9):916-926.,时间,/,月,高龄,GBM,患者替莫唑胺化疗总生存曲线,OS/%,MGMT,甲基化,MGMT,未甲基化,0 6 12 18 24 30 36,0,20,40,60,80,100,HR 0.56,，,95%CI 0.34-0.93,P=0.02,2015,版指南,高级别胶质瘤化疗推荐,“,推荐间变性少突胶质细胞瘤患者术后辅以化疗,”,推荐对于间变性,少突,胶质细胞瘤,患者,术后辅以化疗，如,类似,GBM,的,TMZ,方案,（,IIB,证据）或者,PCV,方案,J Clin Oncol,，,2013 , 20;31(3):337-343,一项,III,期,研究，,推荐,放疗后使用,PCV,方案进行化疗（,I,级证据）,。,291,例间变性少突胶质细胞瘤（,AO,）患者随机接受单独放疗或,放疗联合,PCV,方案化疗，结果显示总生存,率有改善,，但,两组,间无统计学,差异,（,P=0.1,）,。,虽然目前关于间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突,-,星形细胞瘤的化疗都采用,PCV,方案，但,TMZ,因为副作用少也倍受重视,，有关,TMZ,在,III,级胶质瘤的随机对照研究目前仍在进行中，,且尚没有,PCV,和,TMZ,之间比较的研究结果,。,PCV+RT,RT,OS (%),时间,(,年,),0 2 4 6 8 10 12,0,20,40,60,80,100,P=0.1,HR 0.79,（,95% CI,，,0.60-1.04,）,AO,患者术后,RT vs. RT+PCV,总生存曲线,2015,版指南,低级别胶质瘤化疗,推荐,“,肯定了化疗的,作用，应实施个体化治疗,”,Clin Neurol Neurosurg,2012 ,114(4): 299-306.,以往低级别胶质瘤的化疗一直存在争议。随着对化疗新药的不断研发、肿瘤分子遗传学研究的深入和随机对照临床试验的开展，,化疗在低级别胶质瘤患者中的作用逐渐得到重视和肯定,，主要用于高危新诊断患者的辅助化疗和复发患者的挽救化疗,新,发低级别胶质瘤的辅助治疗，应根据是否存在高危因素实施个体化的治疗方案。,高危患者术后辅助治疗推荐：,放疗联合,PCV,方案化疗,放疗联合替莫唑胺化疗,放疗联合替莫唑胺同步和辅助化疗,对,1p/19q,联合缺失的患者可以选择单纯化疗,2015,版指南,低级别胶质瘤化疗推荐,“肯定,了化疗的,作用，应实施个体化治疗”,Journal,of Clinical Oncology, 2013, 31(5): 653-654.,RTOG 9802,随机对照研究：,251,例低级别胶质瘤（,II,级幕上星形细胞瘤、少枝星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤）患者随机分组接受,RT,或,RT,序贯,6,个周期的,PCV,化疗。中位随访,11.9,年，,RT+PCV,组比,RT,组的中位生存时间显著延长（,13.3,年比,7.8,年，,p=0.03,，,HR=0.59,），,PFS,显著延长（,10.4,年比,4.0,年，,p=0.002,，,HR=0.50,），,5,年,OS,分别为,73%,和,64%,，,10,年,OS,分别是,62%,和,41%,，,RT+PCV,是,OS,和,PFS,的优势预后因子。,1,.,放疗,联合,PCV,方案,化疗,放疗,+PCV 51/126,单独放疗,37/125,OS (%),时间,(,月,),1 2 3 4 5 6 7 8,0,25,50,75,100,死亡数,/,总数,低级别胶质瘤患者,RT vs. RT+PCV,总生存曲线,2015,版指南,低级别胶质瘤化疗推荐,“肯定了,TMZ,的作用，应实施个体化治疗”,2.,放疗联合替莫唑胺化疗,，,或放疗联合替莫唑胺同步和辅助化疗,Preliminary,Results of Radiation Therapy Oncology Group 0424. International Journal of Radiation Oncology,biology. physics,2014:497-504.,J,Clin,Oncol,2002;20:2076-2084,.,RTOG 0424,：,II,期临床研究,共纳入,129,例,低级别胶质瘤,患者，观察放疗同步或辅助,TMZ,化疗的临床结果，,3,年总生存率达到,73.1%,，显著高于历史对照组,(EORTC 22844,研究,)(p.001),，且毒性可耐受。,JCO,Apr 15, 2002,:2076-2084,P0.001,低级别胶质瘤患者,RT vs. RT+TMZ 3,年生存,2015,版指南,低级别胶质瘤化疗推荐,“肯定了,TMZ,的作用，应实施个体化治疗”,Baumert et al. Proc ASCO 2015(ABSTR# 2007),EORTC22033-26033/NCI/TROG/MRC,研究设计中，纳入,477,名患者，标准组选择放疗，对照组选用,TMZ,化疗，观察结果提示：,1p19q,联合缺失的,LGG,预后较好，可选择单纯放疗或单纯化疗方案对于,IDH,突变,/1p/19q,联合缺失：,LGG,患者替莫唑胺,vs.,放疗,PFS,无显著差异。,3,.,对,1p/19q,联合缺失的患者可以选择单纯,化疗,IDH,突变,/1p/19q,联合,缺失,患者,RT vs. TMZ,无进展生存,TMZ,放疗,PFS (%),时间,(,年,),0 1 2 3 4 5 6 7,0,20,4,0,60,80,100,P=0.913,2015,版指南,儿童胶质瘤,化疗,推荐,“部分患者推荐术后行放化疗”,Clin Neurol Neurosurg,2012 ,114(4): 299-306.,儿童低级别胶质瘤：,争取安全前提下最大限度的手术切除,手术全切者,不推荐其他辅助治疗，,出现复发时行放化疗,如果,肿瘤未能全切,，则,需要考虑放疗或化疗,儿童高级别胶质瘤,：,争取安全前提下最大限度的手术切除，无论切除程度如何术,后均推荐行放化疗,2015,版指南,大脑胶质瘤病化疗,推荐,“参照高级别胶质瘤进行”,BMC Cancer.2010Aug 13;10:424.,由于发病率较低，目前缺乏来自大宗病例数的验证辅助化疗在,GC,（大脑胶质瘤病）中治疗价值的前瞻性随机对照研究结果。但多个文献报道,PCV,方案和替莫唑胺方案,对,GC,治疗有效。,GC,化疗可参考高级别胶质瘤进行,。,化疗组,对照组,P=0.045,OS (%),时间,(,月,),0 12 24 36 48 60,0,25,50,75,100,一,项回顾性研究，共纳入,37,例大脑胶质瘤病患者，其中对照组,18,例只进行放疗，实验组,19,例放疗联合辅助化疗（包括替莫唑胺、亚硝脲类），结果显示，化,放疗联合组比与单纯放疗组相比，中位,OS,显著延长,（,p=0.045,），由此可见，放疗联合辅助化疗可改善,GC,患者生存。,2015,版,指南,室管膜瘤化疗推荐,“复发者及部分患者建议化疗”,儿童室管膜瘤：,有研究结果显示对于儿童后颅窝室管膜瘤患者，,全脑全脊髓放疗,+PCV,联合化疗组,（洛莫司汀,+,长春新碱,+,泼尼松龙）对比单独全脑全脊髓放疗组,并未延长生存,化疗在成人,初发室管膜,辅助治疗中的作用报道不一，,无明确结论,对,复发室管膜瘤者,，,建议化疗,对于,间变性室管膜瘤患者,，在手术及放射治疗后，,可以考虑进行化疗,室管膜瘤可选择的化疗包括,：以铂类为主联合化疗以及依托泊甙、亚硝脲类化疗,中山大学附属肿瘤医院,神经外科,/,神经肿瘤科,