非小细胞肺癌(SCLC)目前治疗进展及未来发展方向课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Chandra P. Belani MD,Professor of Medicine,University of Pittsburgh School of Medicine,Co-Director, Lung & Thoracic Cancer Program,University of Pittsburgh Cancer Institute,非小细胞肺癌,(NSCLC),目前治疗进展及未来发展方向,Chandra P. Belani MD非小细胞肺癌(NS,NSCLC:,诊断时分期及生存,Mountain.,Chest,. 1997;1710-1717.,Stage I,Stage II,Stage III,Stage IV,0,20,40,60,80,100,生存比例,诊断时分期,St I,St II,St IIIA,St IIIB,St IV,NSCLC:诊断时分期及生存Mountain. Chest.,两药方案一线治疗晚期,NSCLC,的合理性,Good PS,患者,1990s:,含铂方案是治疗标准,NSCLC Collaborative Group BMJ. 1995;311:899-909,目前,ASCO,指南,:,含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳,PS,晚期,NSCLC,的治疗标准,Pfister et al.,J Clin Oncol,. 2004;22:330-353,两药方案一线治疗晚期NSCLC的合理性Good PS 患者,ECOG 1594:,研究,设计,分层,:,分期,: IIIB vs IV,PS: 01 vs 2,体重降低,:,5% vs,5%,CNS,转移,: no vs yes,Arm A,:,顺铂,+,泰素,泰素,: 135 mg/m,2,/24 h Day 1,顺铂,: 75 mg/m,2,day 2,q3wk,Arm D,:,卡铂,+,泰素,泰素,: 225 mg/m,2,/3 h Day 1,卡铂,: AUC 6 Day 1,Arm C,:,顺铂,+,多西他赛,多西他赛,: 75 mg/m,2,Day 1,顺铂,: 75 mg/m,2,Day 1,Arm B,:,顺铂,+,双氟胞苷,双氟胞苷,: 1000 mg/m,2,Days 1, 8, 15,顺铂,: 100 mg/m,2,Day 1,q4wk,q3wk,q3wk,Schiller JH, et al.,Proc ASCO 36th Annual Meeting.,2000;19:abstr 2.,Schiller JH, et al.,N Engl J Med,. 2002;346:92-98.,R,A,N,D,O,M,I,Z,E,ECOG 1594: 研究设计分层:Arm A: 顺铂 +,E1594,E1594,TAX326,研究设计,RANDOMIZE,分层因素,:,疾病分期,IIIB,vs,. IV,和,区域,US/Canada,South America,Europe/Lebanon,Israel,SouthAfrica/AustraliaNew Zealand,Response assessment every 2 cycles,多西他赛,75mg/m,2,IV,卡铂,AUC 6,IV,Q 3 wks,去甲长春花碱,25mg/m,2,IV D 1, 8, 15 & 22,顺铂,100mg/m,2,IV,D 1Q 4 wks,多西他赛,75mg/m,2,IV,顺铂,75mg/m,2,IV,Q 3 wks,vs.,or,TAX326 研究设计 RANDOMIZE,TAX 326,总生存,Fossella et al.,J Clin.Oncol.,2003;21:3016-3024.,100,80,60,40,20,0,Survival (%),0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,Time (months),TC,VC,100,80,60,40,20,0,Survival (%),0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,Time (months),P,= .657, adjustedlog-rank test,TCb,VC,1-y survival 46% vs 41% with VC,2-y survival 21% vs 14% with VC,Median survival: 11.3 vs 10.1 mo,P,= .044, adjusted log-rank test,1-y survival 38% vs 40% with VC,2-y survival 18% vs 14% with VC,TAX 326 总生存Fossella et al. J,R,A,N,D,O,M,I,Z,E,方案设计,分层,前,6,个月体重降低,:,5% vs 5%,疾病分期,:,湿性,IIIB,IV,是否脑转移,:,双氟胞苷,1000 mg/m,2,d 1,8,泰素,200 mg/m,2,d 1,q 21 days,双氟胞苷,1000 mg/m,2,d 1,8,卡铂,AUC 5.5 d 1,q 21 days,Arm A,:,双氟胞苷,+,卡铂,Arm B,:,双氟胞苷,+,泰素,Arm C,:,泰素,+,卡铂,泰素,225 mg/m,2,d 1,卡铂,AUC 6.0 d 1,q 21 days,非铂方案,ASCO Abstract #7025,方案设计分层双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8双氟胞,Coalition Trial,生存结果,Coalition,Arm 3,Arm 2,Arm 1,泰素,150 mg/m,2,+,卡铂,AUC=2 (,连用,6,周,休,2,周,),then,泰素,100 mg/m,2,+,卡铂,AUC=2 (,连用,6,周,休,2,周,)*,泰素,100 mg/m,2,+,卡铂,AUC=2,(,连用,3,周,休,1,周,)*,泰素,100 mg/m,2,(,连用,3,周,休,1,周,),+,卡铂,AUC=6 (d1 )*,SCHEMA,Belani et al, JCO 21:2933-39, 2003,泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期,NSCLC,随机,II,期临床试验,*,泰素,/,卡铂初始化疗后取得,CR, PR or SD,的患者随机接受泰素,70 mg/m,2,/wk,维持治疗或观察,Arm 3Arm 2Arm 1泰素 150 mg/m2 +,疗效,/,毒性,Arm 1 Arm 2 Arm 3,中位生存时间,49 wks 31 wks 40 wks,(p=0.077,vs,1) (p0.45,vs,1),中位,TTP 30 wks 21 wks 27 wks,(p=0.01,vs,1) (p0.73,vs,1),1-,年生存率,47% 31% 41%,(p0.01,vs,1) (p0.20,vs,1),中性粒细胞减少,(grade 4) 22% 8% 19%,血小板减少,(grade 4) 5% 2% 1%,神经病变,(grade 3) 5% 3% 13%,Belani et al, JCO 21:2933-39, 2003,泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期,NSCLC,随机,II,期临床试验,泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSC,S,T,R,A,T,I,F,Y,ECOG PS,0&1,vs,2,Stage,IIIB,vs,IV,R,A,N,D,O,M,I,Z,E,每周方案,泰素,100 mg/m,2,/week x 3h,卡铂,AUC=6,(,连用,3,周,休,1,周,总共,4,周期,),标准方案,泰素,225 mg/m,2,3h,卡铂,AUC= 6 day 1,(,每,3,周重复,总共,4,周期,),TAXMEN 12 :,随机,III,临床试验 研究设计,*,维持治疗,泰素,70 mg/m2/week,连用,3,周,休,1,周直至疾病进展,*,两个治疗组取得,CR/PR or SD,的患者,SECOG PSR每周方案TAXMEN 12 : 随机 II,Taxmen 12: Kaplan-Meier,评估,患者生存,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,120,128,136,144,152,160,Weekly,Standard,Proportion of Patients Who Survived,Time (Weeks),Taxmen 12: Kaplan-Meier评估 患者生,Taxmen 12: Kaplan-Meier,评估,接受维持治疗患者的生存,Taxmen 12: Kaplan-Meier评估 接受维,最后,泰素每周方案维持治疗可明显改善生存,(76.6,周,vs. 49.6,周, P = 0.016)-,扮演什么角色,?,这个概念能通过应用其它药物得到验证吗,?,转移性肺癌,最后 转移性肺癌,贝伐单抗,+,化疗,靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌,向前飞跃的一大步,贝伐单抗 + 化疗靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌,R,A,N,D,O,M,I,Z,E,入组标准,:,化疗初治,Stage IIIB or IV,非鳞癌,ECOG PS 0-1,无脑转移,卡铂,: AUC = 6,紫杉醇,: 200 mg/m,2,Q 3 weeks,卡铂,: AUC = 6,紫杉醇,: 200 mg/m,2,rhuMAb VEGF,: 15 mg/kg,Q 3 weeks,ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (,贝伐单抗,),联合化疗治疗非鳞型,NSCLC,Sandler: LBA, ASCO 05,样本量,842,例患者, 80%,置信检测中位生存,25%,的改善,( 8 to 10 mos.),R入组标准:卡铂: AUC = 6卡铂: AUC = 6,患者特征,(,入组患者,),90%,91%,白种人,50%,58%,男性,40%,38%,ECOG PS 0,43%,44%,年龄,65,28%,28%,既往体重下降,5%,91%,91%,可测量疾病,13%,14%,Stage IIIB,N,= 424,N,= 431,PCB,PC,患者特征 (入组患者)90%91%白种人50%58%男性4,非血液学毒性,PC (% n) PCB (% n),Grade 3,Grade 3 p-value,出血,3 (0.7) 19 (4.5).001,咳血,1 (0.2)8 (1.9)0.04,CNS04 (1.0)0.03,GI2 (0.5)5 (1.2)NS,Other1 (0.2)4 (1.0)NS,高血压,3 (0.7)25 (6.0).001,静脉血栓,13 (3.0)16 (3.8)NS,动脉血栓,4 (1.0)8 (1.9)NS,非血液学毒性 PC (% n) PCB (%,6 mo. 1 yr,33% 6%,55%15%,缓解,(,病例,),PC,(383),PCB,(391),CR,0.3%,1.3%,PR,9%,24%,CR/PR,9%,25%*,*,p0.0001,Sandler: abstract # ASCO 05,ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (,贝伐单抗,),联合化疗治疗非鳞型,NSCLC,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存,Probability,PC,PCB,P 0.0001,0,6,12,18,24,30,36,Months,Medians: 4.5, 6.4,6 mo. 1 yr缓解PCPCBCR0.3%1.3%P,MST,1y 2 yr,10.2 44% 17%,12.5 52% 22%,Sandler: ASCO 05,ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (,贝伐单抗,),联合化疗治疗非鳞型,NSCLC,MST 1y 2 y,根据性别分层的疗效结果,(,亚组分析,),男性,女性,OS (HR),0.69,p=0.003,0.96,P=0.80,PFS (HR),0.53,P=0.0001,0.68,P=0.002,RR (%),12.2 vs 23.5,p=0.006,7.4 vs 31.7,P0.0001,?chance,根据性别分层的疗效结果 (亚组分析)男性女性OS (HR)0,靶向治疗联合化疗治疗晚期,NSCLC,一个飞跃但具有极大的含意,未回答问题,贝伐单抗能和其他方案联合应用吗,?,贝伐单抗的治疗周期如何,?,贝伐单抗是否可用于二线治疗,?,贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的,NSCLC,患者,?,未来的试验是否应根据鳞癌和非鳞癌进行不同的研究设计,?,其它国家是否同意泰素,/,卡铂,+,贝伐单抗是非鳞型患者治疗的新标准,?,欧洲正在进行双氟胞苷,/,顺铂,+/-,贝伐单抗的研究,靶向治疗联合化疗治疗晚期 NSCLC,信息,:,含铂或,非铂,两药方案是具有较佳,PS,患者一线治疗的标准,Dilemmas:,谁将在较佳,PS,患者中转换应用非铂方案,!,在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的,疗效优于标准化疗,转移性肺癌,信息: 转移性肺癌,FDA,批准的,NSCLC,二线治疗选择,多西他赛,培美曲塞,Erlotinib,FDA 批准的NSCLC二线治疗选择多西他赛培美曲塞Erlo,局部晚期无法切除,NSCLC,综合治疗,局部晚期无法切除NSCLC综合治疗,9.8,Stage III NSCLC,生存改善,1980s-2000s,13.8,17.7,Stage III,9.8Stage III NSCLC 生存改善13.817.,Stage III,无法切除疾病,泰素每周方案联合卡铂同步放化疗,(+ 2-3,周期联合化疗或多西他赛,),是美国目前治疗,III,期,NSCLC,的常规方案,在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准,靶向药物,-Cetuximab,吉非替尼和贝伐单抗等已经在临床试验中评估联合放疗的疗效,但数据不成熟,同步放化疗是治疗标准,Stage III 无法切除疾病泰素每周方案联合卡铂同步放,SWOG 0023,初步结果,:EP,同步放化疗,多西他赛巩固化疗,吉非替尼或安慰剂维持治疗无法切除,Stage III NSCLC,CDDP 50 mg/2,d 1,8,29,36,VP-16 50 mg/m2,d1-5, 29-33,XRT 1.8- 2 Gy/d,61 Gy,多西他赛,75 mg/m2,x 3 cycles,安慰剂,吉非替尼,500 mg/day,250 mg/day,(5-1-03),放化疗,巩固化疗,维持治疗,Registration #1,Registration #2,Registration #3,计划,840,例患者,:,入组,642,例患者,(80%),入组,: 620 pts,574 pts (74%),263 pts (64%),Kelly: abstract # ASCO 05,SWOG 0023 初步结果:EP同步放化疗 多西他赛巩,INT 0139 Update,潜在可切除,N2 Disease,顺铂, 50 mg/m,2,IVPB d1, 8, 29, 36,足叶乙甙, 50 mg/m,2,IVPB d1-5, 29-33,胸部放疗, 45 Gy (1.8 Gy/d), begin d1,评估无进展,手术切除,继续放疗至,61 Gy (,无中断,),巩固化疗,顺铂,+,足叶乙甙,X 2 cycles,诱导放化疗,Albain KS et al,ASCO Abstract #7014,INT 0139 Update 潜在可切除 N2 Dise,CT/RT/S,145/202,CT/RT,155/194,Logrank p = 0.24,Hazard ratio = 0.87 (0.70, 1.10),% Alive,0,25,50,75,100,Months from Randomization,0,12,24,36,48,60,Dead/Total,INT 0139 Update,总生存,中位随访,81,月,CT/RT/S 145/202Logrank p =,根据病理淋巴结状态分层的总生存,不手术,(n=38),病理,N0 (n=76),病理,N1-3, unknown (n=88),p 2cm),IIA-IIB, T3N1,NATCH (,泰素联合卡铂新辅助,/,辅助临床研究,),早期肺癌Activated 4-00 ; N= 513/6,未回答问题,化疗方案的选择,患者选择,(,老年和较差,PS?),Stage IA?,是否有一组患者不应该接受化疗,?,新辅助治疗显示出明确的角色,或许其优于辅助化疗,!,早期肺癌,未回答问题早期肺癌,GG,C,GGG,CC,AAA,C,T,G,C,T,GGG,T,G,C,G,100,EGFR,蛋白表达,(,免疫组化,),EGFR,基因拷贝数,(FISH),EGFR,突变状态,EGFR,抑制剂患者的选择,GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG 100E,EGFR,生物标记研究结果的差异,研究患者的差异,患者特征,:,all NSCLC, BAC,患者数量,:,结果差异,:,缓解,或,生存,应用的方法学和阳性定义的差异,IHC:,评分系统差异,FISH:,阳性,=,高多体性,+,扩增,或,仅有扩增,突变,:,所有突变均是被相同产生的吗,?,孤立的,生物标记研究,vs,多基因分子特征,的预测基础,结论,: “The jury is still out”,EGFR 生物标记研究结果的差异研究患者的差异结论: “Th,Final Message,肺癌患者正生活的更长更好,!,Final Message肺癌患者正生活的更长更好!,其它研发的新药,SAHA,PXD101,GW570216,GARFT Inhibitor,PARP Inhibitor,HSP 90 agents,SU 11248,PTK 987,PS-341,Cetuximab,SU11248,PTK787,ZD6474,AEE788,AG01736,AMG-706,Oral Taxane,Abraxane,其它研发的新药SAHA,预言,“靶向治疗将使得肿瘤治疗产生革命性的变革,”,预言“靶向治疗将使得肿瘤治疗产生革命性的变革”,