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Parkin DM, et al.,CA Cancer J Clin,. 2005;55:74-108.,2. Weisberg E, et al.,Br J Cancer,. 2006;94:1765-1769.,2004,年新发恶性肿瘤,1,2010,年新发成人白血病,2,白血病,所有恶性肿瘤,CML,其他成人白血病,慢性髓性白血病：流行病学1. Parkin DM, et a,急变期,CML,：自然病程,加速期,慢性期,大多数患者诊断,时为,CML-CP,患者,外周血或骨髓中原始细胞：,1%-14%,无症状或轻微症状,持续数月甚至数年,外周血或骨髓中原始细胞：,15%-29%,多种细胞遗传学异常,持续数月,外周血或骨髓中原始细胞：,30%,髓外浸润,快速死亡,Faderl S, et al.,N Engl J Med,. 1999;341(3):164-172.,BM,，骨髓；,CP,，慢性期；,PB,，外周血。,急变期CML：自然病程加速期慢性期外周血或骨髓中原始细胞：1,马利兰、羟基脲治疗初诊,Ph+ CML,患者的生存率,Hehlmann R, et al.,The German CML Study Group.Blood.1993;82:398407.,羟基脲和马利兰治疗的中位生存期分别为,58.2,个月和,45.4,个月,马利兰、羟基脲治疗初诊Ph+ CML患者的生存率Hehlma,干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率,Guilhot F,et al. N Engl J Med.1997;337:223-229.,使用,INF,达到细胞遗传学缓解的患者比率很低,干扰素常见不良反应包括：肌痛、关节痛、衰弱、体重减轻及头痛等。严重的精神症状，多见抑郁，常导致治疗中断。,干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率 Guilhot F,2001-2006,年,期间年死亡率降低,74%,伊马替尼改变了,CML,的自然病程,1,2006,年美国癌症协会统计数据,格列卫,上市,2001-2006年期间年死亡率降低74%伊马替尼改变了CM,伊马替尼改变了,Ph+ CML,患者的治疗,a,CML IV;,b,CML IIIA;,c,CML III.,IFN-,干扰素,-,；,OS,总生存,; SCT,干细胞移植,诊断后的时间（年）,生存率,(,所有疾病分期,Ph+ CML),0,2,6,4,8,10,16,18,20,22,12,14,0.0,0.2,0.1,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0.3,0.4,1995-2008, IFN-,或,SCT,c,1986-2003, IFN-,1983-1994,马利兰,1983-1994,羟基脲,1997-2008, IFN-,或,SCT,+,2,线伊马替尼,b,2002-2008,伊马替尼,a,可用最佳疗法,5-,年,OS,伊马替尼,a,93%,IFN-,或,SCT,+,2,线伊马替尼,b,71%,IFN-,或,SCT,c,63%,IFN-,53%,羟基脲,46%,马利兰,38%,1970,2000,1990,1980,1960,2010,Adapted from R. Hehlmann, German CML Study Group.,伊马替尼改变了Ph+ CML患者的治疗aCML IV; bC,伊马替尼改变了,Ph+ CML,的疗效监测方式,CMR,，完全分子学反应；,IFN,，干扰素；,I,S,，国际标准。,最佳治疗反应,IFN,白消安,伊马替尼,完全血液学反应（,CHR,）,完全细胞遗传学反应（,CCyR,）,主要分子学反应（,M,MR,）,肿瘤负荷降低,a,a,与基线相比。,1% 2-log,10% 1-log,0.1%,IS, 3-log,0.01%,IS, 4-log,0.0032%,IS, 4.5-log,0.0001%,IS, 5-log,CMR,4,和更深反应,1970,2000,1990,1980,1960,2010,肿瘤负荷,伊马替尼改变了Ph+ CML的疗效监测方式CMR，完全分子学,在早期时间点获得的分子学反应的程度与获得,MMR,显著相关,Branford S, et al. Leukemia. 2003;(17):2401-2409,.,在,3,个月时,BCR-ABL,减少, 2 vs 2-log,的患者在,24,个月时获得的,MMR,率分别为,100%,、,54%,（,P, 2 vs 2-log,的患者在,24,个月时获得的,MMR,率分别为,86%,、,0%,（,P, 2 log,(n = 12),减少,0-2 log,(n = 23),P, 2 log,(n = 22),减少,0-2 log,(n = 9),P,0.001,在早期时间点获得的分子学反应的程度与获得MMR显著相关Bra,然而，并不是所有患者都能取得最佳疗效,然而，并不是所有患者都能取得最佳疗效,患者依从性逐月下降,一项在美国进行的,14,个月研究显示，接受格列卫治疗,4,个月后，患者依从性开始下降,患者用药依从性从第,5,个月的,94%,下降到,14,个月的,23%,在接受超过,12,个月的治疗中，平均持久天数为,256,天,94%,23%,Tsang JP, et al. J Clin Oncol. 2006;24(18s): 6119. Poster presented at ASCO 2006.,患者依从性逐月下降一项在美国进行的14个月研究显示，接受格列,ADAGIO,研究显示：伊马替尼的依从性对,CML,患者治疗至关重要,(,Ad,herence,A,ssessment with,G,livec:,I,ndicators and,O,utcomes),研究目的：,一项前瞻性、观察性、多中心的临床试验,评估伊马替尼治疗的,CML,患者中不依从的情况，研究影响依从性的因素，以及治疗反应是否与依从性相关,在比利时,34,个中心招募的,202,例,CML,患者，有,169,例患者可参与依从性评估,患者人群,患者平均接受,4,年伊马替尼口服治疗,随访,90,天评估患者依从性（按医嘱每天服药）,Noens L, et al.,Blood. 2009;113:5401-5411.,ADAGIO研究显示：伊马替尼的依从性对CML患者治疗至关重,伊马替尼的依从性与较好的治疗反应相关,结果显示在服用药片数与获得的血液学反应（,CHR vs CHR,）、 分子学反应（,MMR vs 90%,，,n=64,依从率,90%,，,n=64,依从率, 90%,，,n=23,依从率, 90%,，,n=23,P,90%,与,6,年时获得的,MMR,率高度相关（,28.4% vs 94.5%,，,P,90%,也与获得的,CMR,率相关（,0% vs 43.8%,，,P,=0.002,）,结果：依从性与患者获得,MMR,显著相关,Bazeos et al. Blood(ASH Annual,依从性是唯一一个预测患者获得,CMR,的独立性因素,依从率,90%,的患者未获得完全分子学反应,依从率,80%,的患者未获得主要分子学反应,伊马替尼治疗的依从性是,CML,患者,获得分子学反应的独立因素,Marin et al. J Clin Oncol. 2010;28:2381-2388.,依从性是唯一一个预测患者获得CMR的独立性因素伊马替尼治疗的,提高患者依从性,有助于患者获得最佳疗效,对伊马替尼的依从性好,患者获得相对稳定的疗效，尤其是对慢性期的患者尤其重要,对伊马替尼依从性差,不能获得最佳的治疗反应，或存在耐药风险,通过以下方法提高患者的依从性,合理处理不良反应,定期随访,提醒患者严格按照标准剂量服药,评估并改善患者的依从性对于患者维持最佳的伊马替尼疗效很关键,提高患者依从性对伊马替尼的依从性好,中国患者的依从性问题,根据,GIPAP,数据，需要自己购药的患者只有,21%,的患者第二年能按时回归购药,患者不能按时回归的理由,30%,患者延长了用药时间（低于医生推荐的治疗剂量）,29%,患者停药是由于自己感觉良好，医生建议或不愿说明原因,只有,13.8%,患者是因为经济因素不能用药,7.5%,患者停药因为耐药，不能耐受或转其他临床试验,Data on file. Novartis.,中国患者的依从性问题根据GIPAP数据，需要自己购药的患者只,小 结,伊马替尼是,CML,治疗的金标准，改变了,CML,的自然病程，预估长生存达到,19,年,CML,慢性期首选伊马替尼治疗，初始治疗剂量,400mg/,天,伊马替尼治疗依从性与患者疗效密切相关,小 结伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的自然病程,优化,CML,治疗,优化CML治疗,(n=34),(n=7),(n=11),(n=6),随机分组后时间（月）,12,个月时,CyR,（,Ph+,）,1-35%,66-95%,36-65%,95%,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0 3 6 9 1215 18 21 24 27 30 33,CCyR,率（,%,）,12,个月获得不同遗传学治疗反应患者,获得,CCyR,可能性,PCyR,MiCyR,miCyR,No CyR,(n=34)(n=7)(n=11)(n=6)随机分组后时间（,Guilhot F. et al, Blood. 2007;110,11. Abstract 27. ASH 2007 Oral Presentation.,任何时间获得,CCyR,，总体生存率更高,（,IRIS,研究）,月,P,6,-,12,个月,12,-,18,个月,18,个月,未获得,CCyR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,12,24,36,48,60,72,20,Guilhot F. et al, Blood. 2007;,格列卫,治疗时间越长，分子学反应程度越深,BCR-ABL% (,国际标准,),样本分析时间点（月）, 0.1 (MMR), 0.01 (CMR),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,可获得的标本（,%,）,0,3,6,9,12,15,18,21,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,OBrien SG, et al. Blood. 2008;112(11):76.,CMR,完全分子学反应；,MMR,主要分子学反应,格列卫治疗时间越长，分子学反应程度越深BCR-ABL% (,快速获得,MMR,的患者疾病进展风险显著降低,（,IRIS,研究）,P,=0.048,未进展至,AP/BC,的患者比例,Hughes TP, et al. Blood. 2010; 116(19): 3758-3765.,快速获得MMR的患者疾病进展风险显著降低P=0.048未进展,伊马替尼后时代的,B,CR-ABL,靶向治疗,1970,2000,1990,1980,1960,2010,2010,年及以后,FDA,批准尼洛替尼作为,CML-CP,患者一线治疗,2009,SFDA,批准尼洛替尼作为伊马替尼治疗失败的二线药物,尼洛替尼（达希纳,）,伊马替尼临床研发,伊马替尼（格列卫,）,1960s,以前，可用的治疗方案很少,白消安,羟基脲,AlloSCT,-,干扰素,获得批准的现有最佳治疗,伊马替尼后时代的BCR-ABL靶向治疗19702000199,伊马替尼,400mg/d,初始治疗失败的定义,:,慢性期,3,个月未达到,CHR,6,个月未达到任何,CyR,12,个月未达到,PCyR,18,个月未达到,CCyR,任何时间,丢失之前达到的,CCyR,或,CHR,加速,/,急变期,疾病进展或出现耐药的,Bcr-Abl,激酶突变,欧洲白血病网,(,ELN,),推荐,ELN 2009, J Clin Oncol 27:6041-6051,欧洲白血病网(ELN) 推荐 ELN 2009, J Cli,伊,马,替,尼,治,疗,治疗失败：,3,月：,90%,12,月：, PCyR,18,月：,500,毫秒病例,在,24,个月至,48,个月期间观察到,3,例患者,QTcF,自基线处增加,60,毫秒；无一例患者因,QT,延长而中断治疗,报告的任何级别的胸腔积液发生率依然低（,1%,）；更长时间的随访无新发病例,尼洛替尼48个月3/4级非血液学不良事件较少*HM Kant,Kantarjian HM, et al.,Blood,. 2009;114(22):464. Abstract # 1129.,尼洛替尼实验室异常发生率低,ALT,谷丙转氨酶,;,AST,天冬氨酸转氨酶,对于接受尼洛替尼治疗的患者，肝脏和胰腺疾病的发生率分别为,1.3%,、,1.7%,较长时间的随访显示无累积的肝脏和胰腺事件的发生,因肝胆不良事件导致治疗中断的发生率,较低（,n=6,；,2%,）,与治疗中断相关的实验室异常（,N = 321,）,n (%),中断治疗,骨髓抑制,24 (8),AST/ALT,升高,2 ( 1),高胆红素血症,1 ( 1),脂酶升高或胰腺炎,4 (1),Kantarjian HM, et al. Blood. 2,对于伊马替尼耐药患者，虽然达沙替尼,START-C,研究的总体反应率与尼洛替尼（达希纳,TM,）,A2101,研究疗效相当，但,A2101,的入排标准更严格,对于伊马替尼不耐受患者，尼洛替尼（达希纳,TM,）组患者为耐药且不耐受，达沙替尼组仅为不耐受,尼洛替尼,A2101,是唯一拥有四年随访数据的伊马替尼耐药或不耐受的二线试验,达沙替尼用于,CML-CP,二线治疗时,3/4,级血液学,AE,发生率更高，非血液学不良反应主要有：胸腔积液、感染、出血事件等,小 结,HM Kantarjian, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009,；,114: 1129.,M. J. Mauro, et al. 2008 ASCO Annual Meeting; Abstract #7009.,对于伊马替尼耐药患者，虽然达沙替尼START-C研究的总体反,
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