特发性肺纤维化的临床治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,特发性肺纤维化的临床治疗,特发性肺纤维化的临床治疗,关于特发性间质性肺炎的概念,特发性间质性肺炎（,idiopathic interstitial pneumonia,IIP,）是一种原因不明的以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征的进行性下呼吸道疾病，因肺纤维化导致肺动脉高压、肺源性心脏病和右心衰竭，半数以上因呼吸衰竭而死亡。,关于特发性间质性肺炎的概念特发性间质性肺炎（idiopath,IIP,的,ATS/ERS,分类,特发性肺纤维化（,IPF,）,非特异性间质性肺炎（,NSIP,）,隐源性机化性肺炎（,COP,）,急性间质性肺炎（,AIP,）,呼吸性细支气管肺炎伴间质性肺病（,RBILD,）,脱屑性间质性肺炎（,DIP,）,淋巴细胞性间质性肺炎（,LIP,）,IIP的ATS/ERS分类特发性肺纤维化（IPF）,特发性肺纤维化的概念,是指原因不明并以普通间质性肺炎为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱,特发性肺纤维化的概念是指原因不明并以普通间质性肺炎为特征性病,流行病学特点,由于目前尚无明确的特发性间质性肺炎的病因、诊断、分类，世界上尚无大规模的登记研究，故特发性肺纤维化的精确发病率不详。,1990,一,1994,年间有报告估计其发病率为,3-6/10,万（）。本病男性多于女性，多为中年人，通常在,40,一,70,岁之间，诊断时平均年龄为,66,岁。发病率随年龄增加。,35-44,岁年龄段发病率为万,;75,岁以上则发病率增加至,175/10,万。无明显的地理分布差异，且无明显种族倾向。但其死亡率似乎白人高于黑人，原因不清。死亡率随年龄增加。,流行病学特点由于目前尚无明确的特发性间质性肺炎的病因、诊断、,发病机制,1.TH1,型、,TH2,型细胞因子反应平衡失调。关于纤维化的发病机制有很多学说，其中之一认为在辅助性,1,型,T,细胞,(TH1),和,2,型,T,细胞,(TH2),细胞的异常反应。这些细胞因子可由,CD4T,辅助淋巴细胞亚群、成纤维细胞、巨噬细胞，肥大细胞产生。尽管这些细胞因子表型的表达在分类上,TH1,与细胞免疫有关，,TH2,与体液免疫有关，但他们都参与了急性损伤以及由此激发的炎症反应的修复过程。,1,型反应可能促进正常组织结构的修复，,2,型反应可能有利于增生的成纤维细胞活化，最终细胞外基质蛋白沉积和纤维化。,1,型细胞因子包括,INF-,、,IL-2,、,IL-12,、,IL-18,、和,TNF-,，后者也被称为淋巴毒素。而,2,型细胞因子包括,IL-4,、,IL-5,、,IL-10,、,IL-13,和,MCP-1(,单核细胞趋化蛋白,-1),。一些实验表明：当,TH1,和,TH2,型细胞因子的平衡向,TH2,型细胞因子转变时（即,TH2,型细胞因子占优势时），可导致肺纤维化的发生。,发病机制1.TH1型、TH2型细胞因子反应平衡失调。关于纤,发病机制,2.,基质金属蛋白酶对细胞因子的调节。研究表明促纤维化因子如,IGFs,、,TGF-,、,TNF-,是通过基质金属蛋白酶的介导而激活和释放的，这些因子是肺纤维化起动和进展的重要调节因子。,发病机制2.基质金属蛋白酶对细胞因子的调节。研究表明促纤维化,发病机制,3.,型肺泡上皮细胞损伤和凋亡是肺纤维化的重要早期特征。上皮细胞凋亡可增加氧自由基的产生。以往的研究已经证实，,IPF,的发生与体内的氧自由基水平相关，因此肺泡上皮细胞的凋亡可能是引起肺纤维化的机制之一。除血管紧张素、,TGF,外，目前有实验表明，肿瘤坏死因子,a(TNF-a),可能也是促进肺泡上皮细胞调亡的物质,;,并发现,TNF-a,受体基因敲除的大鼠不易发生由博莱霉素诱导的肺纤维化、肺纤维化动物模型和,IPF,患者肺泡,型上皮细胞中的,TNF-a,含量均明显增多，这些均证实肺纤维化与肺泡上皮细胞凋亡机制有关。,发病机制3.型肺泡上皮细胞损伤和凋亡是肺纤维化的重要早期特,TLC或VC变化10%,常表现为网状或网状结节影伴肺容积减小，随着病情进展，可出现直径多在315mm大小的多发性囊状透光影（蜂窝肺）,脱屑性间质性肺炎（DIP）,HRCT 可见磨玻璃影、小结节影、支气管壁增厚或扩张，多见于肺下野。,有胸科肺活检资料的诊断标准,隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难,复发性和有走性肺部阴影常见,治疗3个月后观察疗效。,特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia,IIP）是一种原因不明的以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征的进行性下呼吸道疾病，因肺纤维化导致肺动脉高压、肺源性心脏病和右心衰竭，半数以上因呼吸衰竭而死亡。,随着胸腔镜应用日趋成熟，经胸腔镜肺活检成为IPF肺活检的首选方法，IPF的组织学诊断率将大大提高。,起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。,基质金属蛋白酶对细胞因子的调节。,临床表现,发病年龄多在中年以上，男,/,女,=2/1,，儿童罕见,起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。,本病少有肺外器官受累，但可出现全身症状，如疲倦、关节痛及体重下降等,50%,左右的患者出现杵状指（趾），多数患者双肺下部可闻及间质性罗音,晚期出现发绀，偶可发生肺动脉高压、肺心病和右心功能不全,TLC或VC变化10%临床表现发病年龄多在中年以上，男/女,胸片,常表现为网状或网状结节影伴肺容积减小，随着病情进展，可出现直径多在,315mm,大小的多发性囊状透光影（蜂窝肺）,病变分布：多为双侧弥漫性，相对对称，单侧分布少见，病变多分布在其底部、周边部或胸膜下区,少数患者出现症状时，胸片可无异常表现,胸片常表现为网状或网状结节影伴肺容积减小，随着病情进展，可出,复发性和有走性肺部阴影常见,在IPF的晚期，可以看到蜂窝样改变及肺组织收缩、牵拉所导致的支气管扩张,特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia,IIP）是一种原因不明的以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征的进行性下呼吸道疾病，因肺纤维化导致肺动脉高压、肺源性心脏病和右心衰竭，半数以上因呼吸衰竭而死亡。,N一乙酞半胧氨酸(NAC）：体内的氧化物和抗氧化物系统平衡失调是IPF的病因之一，谷胱甘肽(GSH)作为一种氧自由基的有效清除剂，可抑制肺成纤维细胞对有丝分裂原刺激引起的成纤维细胞增殖。,常规心肺运动试验后氧饱和度无变化,费不影像学表现为双侧弥漫性网状、细结节影，急骤进展可融合成半片乃至实变影。,继之减量至或隔日一次。,一些实验表明：当TH1和TH2型细胞因子的平衡向TH2型细胞因子转变时（即TH2型细胞因子占优势时），可导致肺纤维化的发生。,专家建议除非有禁忌证否则所有患者都应该治疗,35-44岁年龄段发病率为万;75岁以上则发病率增加至175/10万。,胸部HRCT 表现为弥漫性、磨玻璃样阴影，主要集中于中下肺野,特发性肺纤维化病人的肺泡巨噬细胞有对抗糖皮质激素的受体。,隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难,网状阴影：主要反映肺组织的纤维化，即增厚的、不小叶间隔及扭曲变形的肺小叶内血管和间质组织，其改变以肺的周边及胸膜下最为明显，其中尤以双肺底规则的部胸膜下的网状改变最具诊断意义,意义：缩小弥漫性间质性疾病诊断范围即排出其他肺疾病（如肿瘤、感染、嗜酸粒细胞肺炎、外源性过敏性肺泡炎、结节病和肺泡蛋白沉积症等），但对诊断价值有限。,原因不明，起病急剧，临床表现为咳嗽、严重呼吸困难，继只很快出现呼吸衰竭，半数以上办有发热。,主要见于4050岁的吸烟者，成亚急性发病,高分辨率,CT,网状阴影：主要反映肺组织的纤维化，即增厚的、不小叶间隔及扭曲变形的肺小叶内血管和间质组织，其改变以肺的周边及胸膜下最为明显，其中尤以双肺底规则的部胸膜下的网状改变最具诊断意义,毛玻璃样改变，其主要反映了肺组织内的活动性炎症，即肺泡炎的存在，据认为此类改变是病人对治疗反应较好的一个指标,在,IPF,的晚期，可以看到蜂窝样改变及肺组织收缩、牵拉所导致的支气管扩张,复发性和有走性肺部阴影常见高分辨率CT网状阴影：主要反映肺组,高分辨率,CT,磨玻璃样密度影,;,网状、线条状阴影,;,肺小叶结构变形,;,蜂窝肺；,新月形影、胸膜下线状影布,交界面不规则,;,胸膜增厚,高分辨率CT 磨玻璃样密度影;,肺功能,IPF,典型的肺功能变为限制性通气障碍，肺总量,(TLO),、功能残气量,(FRC),和残气量,(RV),在所有,IPF,患者的病程进展中都会有下降,运动试验,:,气体交换异常,(,如低氧血症或肺泡一动脉的氧梯度增大,),是,IPF,的标志,典型的变化包括运动耐力明显受限、,PAO2-PaO2,增宽、呼吸性碱中毒、氧耗量降低、死腔通气量,(VD/VA),增大、一定的氧耗水平时每分钟通气量增加、脉搏增快。,肺功能IPF典型的肺功能变为限制性通气障碍，肺总量(TLO),支气管肺泡灌洗液检查（,BALF,）,意义：缩小弥漫性间质性疾病诊断范围即排出其他肺疾病（如肿瘤、感染、嗜酸粒细胞肺炎、外源性过敏性肺泡炎、结节病和肺泡蛋白沉积症等），但对诊断价值有限。,IPF,患者的,BALF,中中性粒细胞数增加，占细胞总数的,5%,以上，晚期部分患者同时出现嗜酸粒细胞增加。,支气管肺泡灌洗液检查（BALF）意义：缩小弥漫性间质性疾病诊,组织病理学改变,肺活检被认为是诊断,IPF,的金标准。随着胸腔镜应用日趋成熟，经胸腔镜肺活检成为,IPF,肺活检的首选方法，,IPF,的组织学诊断率将大大提高。活检标本应从不同的部位取材。明显异常部位、正常肺组织及二者的过渡区域都应取材活检，其中以,HRCT,上呈毛玻璃样改变，即活动性炎症部位最具诊断意义，而呈明显的纤维化或瘫痕样组织，常无诊断意义。,组织病理学改变 肺活检被认为是诊断IPF的金标准。随着胸腔镜,组织病理学改变,IPF,的病理学特点是病变进展不一致，间质的炎症、纤维化和蜂窝变。,肉眼观察,:,双肺体积缩小，重量增加，质地较硬，脏层胸膜有局灶性瘫痕形成，可见肺气肿甚至肺大泡形。,低倍镜下,:,病变呈斑片状分布，主要累及胸膜下及肺实质，间质炎症、纤维化和蜂窝肺改变，轻重不一，新旧病变交杂分布，病变间可见正常肺组织,组织病理学改变IPF的病理学特点是病变进展不一致，间质的炎症,组织病理学改变,总之，成纤维细胞灶、伴胶原沉积的瘢痕灶，不同时相病变的共存和蜂窝病变是诊断,IPF,的重要依据，也是与,IIP,的其他类型相区别要点,组织病理学改变总之，成纤维细胞灶、伴胶原沉积的瘢痕灶，不同时,血液检查,IPF,的血液检查缺乏特异性，但对排除诊断有意义。,可见血沉增快，丙种球蛋白、乳酸脱氢酶水平升高,出现某些抗体阳性或滴度增高。,血液检查IPF的血液检查缺乏特异性，但对排除诊断有意义。,有胸科肺活检资料的诊断标准,肺组织病理学表现为,UIP,特点,排除其他已知病因所致的间质性疾病，如药物、环境因素和风湿性疾病所致的肺纤维化,肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和,/,或气体交换障碍,胸片和,HRCT,可见典型的异常影像,有胸科肺活检资料的诊断标准肺组织病理学表现为UIP特点,无外科肺活检资料（临床诊断）,缺乏肺活检资料原则上不能确诊,IPF,，但如患者免疫功能正常，且符合以下所有的诊断条件和至少,3/4,的次要条件，可临床诊断,IPF,无外科肺活检资料（临床诊断）缺乏肺活检资料原则上不能确诊IP,主要诊断条件,排除已知原因的,ILD,，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和风湿性疾病,肺功能表现异常包括限制性通气功能障碍