口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,躲面帛混固凤蛹翔绵翅醛卓形落咱很卒斩凯绕为旨也源畴剃期颧坍兆酥盂口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析躲面帛混固凤蛹翔,目录,变更的特点,总体研究思路,技术要求及案例分析,小结,冈循局玖册砸粹纶乒涩晕才雕姆筏檀嘎尘倦岩滥腆拴眨司吧砧体盟孜箔担口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,目录变更的特点冈循局玖册砸粹纶乒涩晕才雕姆筏檀嘎尘倦岩滥腆拴,口服固体制剂处方工艺变更的特点,申报情况：申报量大，研究不完善情况较多,变更原因：通常目标是解决生产和质量控制中的实际问题,处方工艺特点：处方组分多、工艺步骤多、工艺类型多，变更的情况复杂,历史遗留问题：很多早期批准的品种在上市前研究不足，需要在变更研究的过程中弥补,奏奸券洪阔逃纬摔酝企盎核擅仰侠录糕札媳烈卜邦脖旨晰秦坪走琉捶悸拽口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,口服固体制剂处方工艺变更的特点申报情况：申报量大，研究不完善,总体研究思路,在风险分析的基础上进行研究，证明变更的合理性和可行性,变更理由,相应的研究,变更内容,变更程度和风险分析,嗜姬讳烘堡嘘核劳涝娥腕旺舜霹渤糕葫盾音挨笋乓麓窿赁验腑疥嗣咯肪损口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,总体研究思路在风险分析的基础上进行研究，证明变更的合理性和,变更研究的基本依据,共性要求,已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）,相关的研究指导原则,其他资料,个性特点,原料药的特性,制剂的特性,变更对药品的影响程度,研究用样品的考虑,鞋趴婚妊奴掉匠梦斡们臼矛扰障啮夷封炭霜锑本釜兹孪阴驾押媚善条勋败口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,变更研究的基本依据共性要求鞋趴婚妊奴掉匠梦斡们臼矛扰障啮夷封,类,变,更,显著变化,单凭药学研究工作可能无法完全证明,可能需要进行生物等效性研究,类,变,更,中等程度变化,通过相应的药学研究工作证明变更前后产品品质一致,一般不需要进行体内研究,类,变,更,微小变化,对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，所需研究较为简单,风险增加,硅疼帽线秧睛概蛋帐邵堑砌缚嘶宽养钾叶皖邹侈小匀陡赫峙媚保胳辣醚弧口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,显著变化中等程度变化微小变化风险增加硅疼帽线秧睛概蛋帐,处方变更,变更辅料来源、型号和级别,变更辅料用量,变更辅料的种类,工艺变更,增加过程控制方法或严格控制限度,变更制剂的形状、尺寸,变更生产设备（不同生产原理的设备）,变更制剂生产过程,兹哇碰莲柳涅涝办妒邦沂柳骑镑李肛眷碧擞堂瘩赵药冗匈挨盟队组测友僳口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,处方变更兹哇碰莲柳涅涝办妒邦沂柳骑镑李肛眷碧擞堂瘩赵药冗匈挨,固体口服制剂变更技术要求及案例分析,原辅料,的性质,处方工,艺研究,工艺验证,质量研究,BE评估,稳定性,研究,研究过程中各部分内容相互关联、相互支持,应根据变更内容和变更对质量的影响程度确定研究项目,和研究内容,跳瀑挠篡剔獭敏餐嘎错斜橱氏买垄秘犊养摹倒门拣童鲍拓靡矿性演症彻点口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,固体口服制剂变更技术要求及案例分析原辅料处方工工艺验证质量研,变更类型,原料,辅料,处方,工艺验证,有关物质,溶出释放,BE,处方变更,变更辅料用量（大幅度）,变更辅料种类（大幅度）,工艺变更,普通片变更形状,缓释片变更形状,一般需要研究,选择性的进行、简化研究,一般无需进行,应该注意具体问题具体分析,冬寻伯执格饺腋沸侣大霹芳幕瞅箔范冠授简壁苫接牌素滤其岛范栽申波掸口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,变更类型原料辅料处方工艺验证有关物质溶出释放BE处方变更变更,原料,应结合原料药的理化性质对制剂处方工艺需关注的内容进行评估,对于口服固体制剂，重点关注与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效相关的理化性质：溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、pH敏感性等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类的情况等,霜陡侵坟夹垢绒同窍磊撬滁潦髓负普蹈宜股棒蝴儡摈裙幸氛视枚俺协由茎口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,原料应结合原料药的理化性质对制剂处方工艺需关注的内容进行评,案例分析：XXXX片,变更理由：改变工艺，提高生产效率,变更事项：由主药与辅料熔融分散后制粒，改为主药直接粉碎后湿法混合制粒。,变更评估,难溶性药物，存在多晶型问题（其中B晶型为有效晶型）。,由于主成分在熔融状态和直接粉碎的状态下，其晶型可能会发生变化，进而对产品的临床效果造成影响，属于重大变更。,变更研究：应建立有针对性的方法，证明变更前后制剂中原料晶型没有发生变化。,锗得屑影靡节彼招焉肘场迂诬沥润帮敲肆戏滦散钞敷氛咕凰锣柱嫌劝因瀑口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,案例分析：XXXX片变更理由：改变工艺，提高生产效率锗得屑影,辅料,重点评价新增辅料使用的合理性（安全性的评估、相容性考察）。,对于早期上市的品种，应对处方中非常规辅料的试验进行合理性分析。,难班钨特质波真矿麦霞钦决梨聘杉设挛舍蚁陷茹茫润唉舵听彻胞东海彼粥口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,辅料重点评价新增辅料使用的合理性（安全性的评估、相容性考察,案例：XXX颗粒,变更理由：改善产品的口感和溶化性,变更内容：新增了两种辅料十二烷基硫酸钠、三氯蔗糖,变更评估：,十二烷基硫酸钠：主成分水溶性较差，可以改善药物的疏水性；收载于各国药典，用量符合口服安全限度。,三氯蔗糖：作为矫味剂替代蔗糖，收载于美国药典、美国食用化学品法典，无毒、无刺激性，口服不吸收。,进口品处方中也使用了相应的辅料。,变更研究：用量筛选和相容性,辖仁淬苞抄梭怖灰绦歹沁瞬锣沛归犬晚咕褐质惕赠钱禹墟荚晶抄壬浊泛途口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,案例：XXX颗粒变更理由：改善产品的口感和溶化性辖仁淬苞抄梭,处方筛选研究,处方变更应提供处方筛选研究资料,应根据变更的原因，结合工艺的特点、原研制剂产品说明书中的处方信息、重要指控指标的对比研究等进行,对同时申报多个规格的情况，应关注不同规格之间处方工艺的异同，以便对BE试验的设计提供依据,庞倒待函胚讽捂瓤箱瘴娄相泰填且菏必坤败填茂邹踊框修商椒淹退泞皇疲口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,处方筛选研究处方变更应提供处方筛选研究资料庞倒待函胚讽捂瓤,工艺研究,应提供相应的工艺研究资料,涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究；涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究。,处方变更常常也会带来相应的工艺调整,通过工艺研究确定的关键步骤和关键工艺参数应是工艺验证的重点内容,挎习阶集蔼熬勃鲜田谤屿畴往徽翅扭躯化玫欧轿练挂垒施妓邻地绳榔昏怖口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,工艺研究应提供相应的工艺研究资料挎习阶集蔼熬勃鲜田谤屿畴往,处方工艺研究中关注的问题,研究手段的多元性：文献资料、实验设计、既往生产经验,常规的质量研究项目：硬度、崩解时限、脆碎度、含量及含量均匀度、溶出曲线、有关物质,在研究过程中，还应该注意针对变更内容设置更具支持性的评估指标,泣酞熊窒婚扰抉频泡印咯三秀男协肿莲斯薪眩奠掇拌龟脸逸姚痔炬华此睡口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,处方工艺研究中关注的问题研究手段的多元性：文献资料、实验设,案例：XXX片,变更理由:,颗粒的流动性、可压性差，导致压片机机械磨损大，冲模更换频繁,变更内容：变更处方中的辅料,变更研究,主要以硬度、溶出度、片重差异为考核指标、进行了三个不同处方的筛选,进行三批验证，报告提供的数据包括：批号、批量、收率、成品检验结果,校指督蓝序抑整枝骆迟痪棠兜鸳版遭逮妖淆痊宪妖放牌蔚赡京酉钾代坷甫口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,案例：XXX片变更理由:校指督蓝序抑整枝骆迟痪棠兜鸳版遭逮妖,变更评价,不能说明新处方制备的颗粒在流动性和可压性方面有明显改善，变更合理性不足。,针对变更理由，合理的考察指标可以从下面一些角度来设计。,原料药的粒度、晶型、批间差异和控制,颗粒的 流动性和可压性：休止角、粒度分布、密度、孔隙率等。,压片过程的观察：片外观、边缘磨损的情况、是否存在裂片等。,职蛮待合碟修缅疯搜混从饥绰舜愚退狸堡肇浑窄谷欢白懒后逼杖咽戌鸡任口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,变更评价职蛮待合碟修缅疯搜混从饥绰舜愚退狸堡肇浑窄谷欢白懒后,工艺验证,工艺验证的一般原则和方法（FDA，2008.11）,工艺验证定义：收集并评估从工艺设计阶段直到生产的数据，用这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产优质产品。,工艺验证设计到产品生命周期及生产中所开展的一系列内容。成功的验证程序取决于来自产品和工艺开发的信息与经验,生产企业应当：,了解变化来源,检测变化存在与程度,理解变化与工艺以及最终对产品参数的影响,使用与工艺和产品中出现的风险相适应的方法控制变化,嘎光汰血剐引货汪姜杏狂愧奄肝斡敏蔫各捉液陌视披爹贴来酣陈盏要樟解口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,工艺验证工艺验证的一般原则和方法（FDA，2008.11）,工艺验证,工艺验证的基本要素：,批号、批量、生产设备、工艺条件和关键工艺步骤、关键工艺参数及工艺参数的可接受范围、中间体控制、各项检测的抽样方法及计划、检测方法、验证结果。,关注重点：,工艺验证项目应依据变更内容合理设置,评价方法和评价指标的合理性,工艺验证的批量与设备相适应,胞掠隧樱挂钡蛤麦霉巷祷墒蜀株麻桨邀淖淖刽材皱豺胆忘舌葡棋剑语血铺口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,工艺验证工艺验证的基本要素：胞掠隧樱挂钡蛤麦霉巷祷墒蜀株麻,工艺验证项目应依据变更内容合理设置 以混合步骤为例,变更情况,混合步骤影响评估,验证研究,小剂量片湿法制粒变更为直接压片,非常重要,应增加取样点、取样频次,大剂量片变更处方中的辅料成分,一般重要,按照一般要求进行，关注变更前后的情况,常释片增加/删除薄膜包衣,不太重要,可以不单独进行,夫扛锦眶棒乡荐侩条蔽颠橇侩和糖产醒挪悯宛擎枢添狼扫爹博家氦艺甚焚口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,工艺验证项目应依据变更内容合理设置,评价方法和评价指标的合理性以混合均匀度取样为例,杨侦砍检冻悠镑勺攫眼猾鱼贰运北糕痞阳役笔卫像各怕炕缝舱藉斩饶获牺口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析,评价方法和评价指标的合理性以混合均匀度取样为例,工艺验证的批量,应该与设备的生产能力相匹配,风险：无法模拟真实生产的状态,设备,生产能力,混合制粒机,40kg,总混机,80kg,验证批量,1万片,2kg（片重200mg）,不匹配！,妆淫茬嚏信寅饯煤略茶着绳瞳周稗饿齐遥沧晦