组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展,肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病。肿瘤细胞中组蛋白去乙酰化酶（,histone,deacetylase,，,HDAC,）异常表达，组蛋白大部分呈低乙酰化状态，基因表达异常。,HDAC,抑制剂（,histone,deacetylase,inhibitor,，,HDACi,）能使肿瘤细胞中组蛋白乙酰化水平提高，诱导特定基因激活表达，导致肿瘤细胞的凋亡，因此受到了药物研发人员十分广泛的重视。目前已有,HDACi,（,SAHA,和,FK228,）作为药物在临床中得到了应用。更多的,HDACi,（,MS275,、,LBH589,和,PXD101,等）则处在相应的药物研发阶段之中。,研究表明，,HDACi,通过纠正肿瘤细胞中组蛋白异常的乙酰化状态，作用于细胞中多条信号转导通路，产生较强的抗肿瘤活性。现对,HDACi,的作用机制研究进展作一简单综述。,内 容,阻滞细胞周期,1,2,3,诱导自我吞噬,4,诱导细胞凋亡,抑制血管新生,发挥协同作用,5,一、阻滞细胞周期,HDACi,可以使肿瘤细胞发生细胞周期阻滞，抑制肿瘤细胞生长。,HDACi,通过诱导肿瘤细胞中,CDK,抑制剂（,p15,、,p21,等）的表达，抑制,cyclins,和,CDK,的表达，诱导肿瘤细胞发生,G1,或,G2/M,期停滞，从而抑制肿瘤细胞增殖。,Eun,Joo,Noh,等研究表明，,HDACi,曲古抑菌素,A,（,trichostatin,A,，,TSA,）作用于,Hela,细胞时能降低,Cyclin,B1,，,Plk1,和,Survivin,的蛋白水平，同时上调,CDK,抑制剂,p21CIP/WAF-1,的表达，导致细胞周期停滞于,G2/M,期。,二、诱导细胞凋亡,HDACi,可以从胞外凋亡和胞内凋亡两条途径诱导肿瘤细胞凋亡。,胞外凋亡途径：细胞中死亡受体（,death receptor,，,DR,）与相应的配体结合后，诱导激活,caspase-8,和,caspase-3,介导的细胞凋亡通路，导致细胞凋亡。,HDACi,可以上调肿瘤细胞中,DR,及其配体的表达，激活胞外凋亡途径使肿瘤细胞凋亡。,胞内凋亡途径：细胞中,Bax,和,Bak,能诱导线粒体释放细胞色素,C,（,cytochrome,c,，,CytoC,），,CytoC,释放到细胞质后诱导活化,caspase-9,和,caspase-3,等，激活胞内凋亡途径。,Bcl-2,和,Bcl-xL,能抑制,Bax,和,Bak,的这种作用。,HDACi,作用于肿瘤细胞时能活化,Bax,和,Bak,等促凋亡蛋白，抑制,Bcl-2,和,Bcl-xL,等抗凋亡蛋白的表达，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，胞外凋亡途径中,caspase-8,激活后，能够裂解,BID,为,tBID,，导致,CytoC,的释放和,Bax,等蛋白的高表达，引起,caspase-9,的活化，激活胞内凋亡途径。,两条途径相互联系共同发挥作用，导致肿瘤细胞凋亡。,Soo,-Jung Park,等研究发现,TSA,能增强,TRAIL,对人卵巢癌细胞的诱导凋亡活性。当人卵巢癌细胞对,TRAIL,耐药时，在,TRAIL,诱导条件,下，,TSA,能显著活化,caspase-8,和,BID,。,Caspase-8,活化后直接裂解活化下游效应器,caspase-3,，诱导细胞凋亡。,BID,裂解活化导致,CytoC,的释放和,Bax,蛋白的高表达，进而导致,Bcl-2,和,Bcl-xL,蛋白的缺失，最终导致,caspase-9,的活化，激活胞内凋亡途径。,三、抑制血管新生,HDACi,能够抑制肿瘤血管生成，使肿瘤细胞因缺血、缺氧而部分死亡，从而延缓肿瘤生长和抑制肿瘤转移。,HDACi,抑制肿瘤细胞中,HIF-1,及,VEGF,的表达，诱导,HIF-1,和,VEGF,受体的降解，上调,pVHL,的表达，抑制肿瘤血管生成。,Kwon,等发现,FK228,在体内和体外都具有较强的抑制血管生成作用。,Hela,细胞用,FK228,处理,24h,后，和未处理细胞相比，细胞中刺激血管生成的因子如,VEGF,、,VEGF,受体、,FLT1,和,FLK1,等的表达都受到很强的抑制作用，而抑制血管生成的因子如,pVHL,和,NF2,都被诱导表达。,四、诱导自我吞噬,HDACi,通过诱导肿瘤细胞发生自我吞噬发挥其抗肿瘤活性。参与调节肿瘤细胞自噬作用的主要有,mTOR,蛋白复合物、,Beclin1,复合物和,Bcl-2,家族蛋白。,mTOR,能够抑制自噬相关基因,1,（,autophagy,-related gene1,，,Atg1,）激酶的活性，而,Atg1,激酶在自噬初期自噬体形成阶段具有关键作用。,Beclin1,与,Vps34/p150,形成的复合物在自噬体形成阶段促进细胞的自噬作用。,Beclin1,与,tg14/Atg14L/Barkor,形成的复合物则在自噬体成熟阶段促进自噬作用。,Bcl-2,蛋白主要通过与,Beclin1,相互作用抑制细胞自噬。,HDACi,作用于肿瘤细胞时，通过抑制,mTOR,和,Bcl-2,家族蛋白的表达，上调,Beclin1,和,Atg,蛋白水平等途径，促进肿瘤细胞的自我吞噬。,Qi,等研究指出在,Hela,S3,细胞中，,SAHA,可以有效的诱导自噬体的形成。,LC3,是自噬体的一个重要组成部分，与自噬体细胞膜形成密切相关。当,SAHA,作用于,Hela,S3,细胞,24h,后，,Beclin1,和,Atg7,蛋白水平升高，,LC3-,的表达也升高，从而促进自噬小泡的形成。,五、发挥协同作用,HDACi,和其他抗肿瘤化合物联用时往往能增强这些化合物的抗肿瘤活性。,Lee,等研究发现,SNDX-275,和,melphalan,联合作用于,MM,（,multiple myeloma,）细胞时表现出强大的协同作用。,SNDX-275,是一种,HDACi,，在细胞培养模型中表现出潜在的抗,MM,活性，,melphalan,是一种烷化试剂，通过破坏细胞,DNA,表现出较强的抗,MM,活性。当二者联用时，,SNDX-275,增强了,melphalan,对,MM,细胞的诱导凋亡和细胞周期阻滞活性。这可能是由于,SNDX-27,使核心组蛋白乙酰化后，染色质结构松散，,DNA,更加暴露，从而增强了,melphalan,对细胞,DNA,的破坏作用。,综上所述，,HDACi,作用于肿瘤细胞时，可以诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡，促进肿瘤细胞自我吞噬。此外，,HDACi,还可以抑制肿瘤新血管的生成，在和其他抗肿瘤化合物联用时也可以有效的发挥协同作用，抑制肿瘤生长。此外，,HDACi,的作用底物既有组蛋白，也有许多非组蛋白，如,HSP90,、,-tubulin,等蛋白，因此,HDACi,广泛参与调节细胞内的各种生化反应。作为一类新型的广谱抗肿瘤药物，,HDACi,具有很好的临床应用前景。随着分子生物学研究的深入，,HDACi,抗肿瘤作用机制进一步的阐明，有望发现更好的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。,Thank You!,