包合物制备技术

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,包合物制备技术,药剂教研室 吴琳华,一、,概,述,1,、概念,包合物,：,(Inclusion complex),是指药物分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。,主分子,：,(host molecules),即包合材料，具有一定的空穴结构的分子。,客分子,：,(guest molecules),被包含到主分子中间的药物分子。,2,、包合物的特点：,增加药物的溶解性能,提高药物的稳定性,液体药物的粉末化,防止挥发性成分挥散,掩盖药物的不良气味,改善药物的吸收和提高生物利用度,降低药物的刺激性和毒副作用,改善药物制剂的性能,其它（反义核酸类、多肽类、蛋白质等药物的载体）,一、,概,述,1.,环糊精,(,cyclodextrin,CD,或,CYD,),由淀粉酶解和环化后得到的由,6,12,个,D-,葡萄糖分子,以,1,，,4-,糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。,（,1,）环糊精的分子结构,常见有,-,、,-,、,-,，其分子中的葡萄糖残基数,分别为,6,、,7,、,8,个。,立体结构是上狭下宽两端开口的环状中空圆筒型。,二、包合材料,环糊精的分子结构,环状构型,葡萄糖单体,结构俯视图,立体结构,项 目,-CYD,-CYD,-CYD,葡萄糖单体数,相对分子量（,Mr,）,空洞内径,空洞外径,空洞深度,空洞体积,可容纳水分子数,结晶形状（从水中得到）,溶解度（,g/L,，,25,，,H,2,O,）,25,D,（,H,2,O,）,碘显色,6,973,56,14.6,0.4 ,78 ,17.6nm,3,6,针状,145,+150.5,0.5,蓝紫色,7,1135,78,15.4,0.4 ,78 ,34.6nm,3,11,棱柱状,18.5,+162.5,0.5,黄褐色,8,1297,910,17.5,0.4 ,78 ,51.0nm,3,17,棱柱状,232,+177.4,0.5,黄色,（,2,）环糊精的性质,包合有机、无机、气体分子，形成分子包合物。,可被,-,淀粉酶生物降解，其降解速度为,-CD-CD-CD,；被大多数结肠细菌生物降解；不能被葡萄糖淀粉酶降解。,对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸。,对碱、热和机械作用等都相当稳定。,毒性很低，口服,CD,无任何急性毒性反应。,二、包合材料,-,环糊精的性质,二、包合材料,-,环糊精,-CD,白色结晶性粉末，在水,中溶解度较小，易从水中析,出结晶，溶解度随温度升高,而增大。,口服毒性很低。,不可用于非胃肠给药,（静,注或肌注能引起溃疡；静注,可引起肾中毒，并产生溶血,效应）。,-CD,环状构型,二、包合材料,亲水性衍生物,疏水性衍生物,两亲性衍生物,2.,环糊精衍生物,甲基化,羟烷基化,分支化,乙基化,酰基化,分类,二、包合材料,环糊精衍生物,(1),亲水性,CD,衍生物,甲基化,-CD:,2,，,6-,二甲基,-,-CD(DM-CD,),2,，,3,，,6-,三甲基,-,-CD(TM-CD,),甲基化后的衍生物：,在有机溶剂中的溶解度增加,在水中的溶解度都比母体,CD,高,溶解度随温度的升高反而下降,羟烷基,-CD,:,a.,羟丙基,-CD,（,HP-CD,）,水溶解度都超过,50g/L,，,在高温灭菌时不产生聚集沉淀现象,羟丙基,-CD(2-HP-CD),：,溶解度为,750 g/L,是难溶性药物的理想增溶剂,.,b.,羟乙基,-CD (HE-CD),性质与羟丙基,-CD,相似,二、包合材料,环糊精衍生物,亲水性,分支化支链,CD,分支链是一些糖的取代产物，有三种类型：,葡萄糖基,-CD,（,G,1,-CD,）（,常用：葡萄糖基,-CD,）,.,麦芽糖基,-CD (G,2,-CD,）,麦芽三糖基,-CD(G,3,-CD,）,溶解度都比母核中最高的,-CD,还要高出许多。,二、包合材料,环糊精衍生物,亲水性,（,2,）疏水性,CD,衍生物,羟基的,H,被乙基或酰基取代的衍生物。,水溶性药物的包合材料，使药物具有缓释性。,常用：乙基,-CD,（,3,）两亲性,CD,衍生物,在,CD,分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲,水性，同时也有一定的亲酯性，因此可以形成胶团结构，,可作为靶向制剂的载体。,二、包合材料,环糊精衍生物,1,、,包合过程,形成过程：,借分子间的,力,进入包合材料分子空穴的物理过程。,形成条件,立体结构：客分子与主分子的大小和形状相适应。,有机药物的条件（具备下列条件之一）,分子中原子数,5,；稠环数,5,；,分子量在,100,400,之间；,在水中的溶解度,10g/L,；熔点,250,。,包合物中主、客分子的比例：多数摩尔比为,1,：,1,。,无机物大多数不宜用环糊精包合。,三、药物的包合与药物释放,2,、包合形式,三、药物的包合与药物释放,（,a,）整个分子包合,（,b,）部分包合,3,、,药物释放,进入体内被体液稀释,药物被血液或组织中的成分竞争性置换快速释放药物,包合材料经体内降解缓慢释放药物,三、包合过程与药物释放,1,、饱和水溶液法,（,saturated aqueous solution,）,（重结晶法、共沉淀法）。,CD,饱和水溶液加入药物混合形成包合物过滤干燥。,2,、研磨法,用,2,5,倍量水与,CD,混合研匀加药（难溶用有机溶剂溶解）研磨成糊状低温干燥有机溶剂洗涤,干燥,3,、冷冻干燥法,：,适用于在干燥过程中易分解、变色的药物。,4,、喷雾干燥法,：,适用于难溶性、疏水性药物。,四、包合物的制备方法,1,、,X,射线衍射法,2,、红外分光光度法,3,、核磁共振法,4,、荧光光度法,5,、圆二色谱法,6,、薄层色谱法,7,、紫外可见分光光度法,8,、差示热分析法,(DTA),、差示扫描量热法,(DSC),五、包合物的验证,