膜性肾病诊治相关问题PPT文档

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,一、继发性病因和MN的特点？,IMN,发病年龄,40,岁,儿童多为继发。,注意乙肝相关肾,老年要系统地排查肿瘤之可能,生育期女性,LN,。,了解职业性质,(,接触橡胶、油漆、燃料、焊接、,重金属,),、居所环境,(,房屋装修、家具更新、周围环境,),、美容美发,(,化妆品,染发剂,),、用药情况,(,含汞制剂、卡托普利,),有助于提供诊断线索。,IMN,尿蛋白定量很少超过,15 g/24 h,15 g/24 h,要注意,MCD,或,FSGS,突然起病,尤其是伴有明显肾小管功能损害者,要警惕继发性,MN(,药物、毒物,),。,大量镜下血尿,要注意寻找继发性病因。,二、正确理解,MN,病理特征做好病理诊断？,小球病变在足细胞；系膜和内皮病变比较轻。,免疫复合物沉积仅局限于上皮侧,没有系膜区,基膜内和内皮下沉积。,不伴固有细胞增殖、炎症反应和细胞浸润。若出现严重的系膜细胞增殖,节段坏死性病变,明显系膜细胞增殖、系膜区和内皮下嗜复红物沉积高度提示继发性。,明显的小管间质病变,尤其是急性肾小管病变,注意有机溶剂和其它毒物,(,药物、重金属等,),所造成的损伤。,足细胞损伤的分子机制,1,、裂孔膜蛋白复合体的解离,2,、足细胞与肾小球,GBM,的锚锭松解,3,、足细胞骨架蛋白结构破坏,4,、足细胞顶膜区电荷屏障消失,虽然,MN,是免疫复合物介导的疾病,但其肾组织病变则集中在肾小球足细胞。,有,GBM,的分隔,沉积在,GBM,外侧的免疫复合物不易与循环的炎症介质接触。,炎性介质通过球囊排除,一般不引发炎症。,通过激活补体,足细胞病变的形成,导致蛋白尿和肾组织损伤。,免疫病理特征？,IgG,沿,GBM,呈颗粒状,弥漫性沉积是,MN,特征性的免疫病理。,早期或免疫复合物已进入消散期的患者,IgG,的沉积可以是节段、不连续的。除了肾小球,IgG,沉积外,可伴,C3,沉积,部分患者还可合并,IgM,和,IgA,沉积。如果出现,C4,和,C1q,沉积,要注意排除,LN,。,沉积的,IgG,以,IgG 4,为主,其他亚型沉积主要发生在继发性,MN,中，,LN,以,IgG1,为主在,IgG,的,4,个亚型,IgG 4,主要是通过替代途径激活补体,而不能激活经典途径,肾小球局部一般只有,C3,沉积,而没有,C4,、,C1q,沉积。,IgG1,则不同,它既可以激活补体经典途径,又可以激活补体替代途径,这也就造成了的免疫病理表现。,MN,无肾小球外沉积,若发现肾小管基膜上,IgG,沉积要注意排除自身免疫性疾病。,三、影响预后的因素？,395,例,IMN,随访,10,年,非肾病范围尿蛋白约占,27%,，进一步随访其中,60%,的发展为,NS,，,NS,肾功能下降速度是非,NS,的,4,倍。,我们观察的,35,例患者中,NS,占,67.3%,，进入,SRD,均为,NS,。,Du Buf-Vereijken,等对,25,年荟萃分析,:,所有非,NS,均未进入,ESRD;,未经治疗的,MN,中,50,60%,在,10,20,年进展至,ESRD;,有,30%,的,MN,可自发缓解，但尿蛋白定量,8g,时自发缓解的较少。,女性患者自发缓解的可能性大于男性，肾功能进展速度小于男性。,年龄被认为是影响膜性肾病预后的因素之一。,膜性肾病的分期与预后并无直接关系,但肾小管间质损害可影响膜性肾病预后,四、Heymann肾炎模型？,五十年前,Heymann,用肾组织匀浆制作出,MN,动物模型,阐明靶抗原成分,(Megalin),原位,( in situ),免疫复合物,补体,C5b-9,在局部致组织损伤,中性内肽酶,(NEP),是人类足细胞表面的一种膜蛋白,2002,年携带,NEP,突变基因的孕妇,体内缺乏,NEP,她孕育了一个正常的胎儿,在妊娠过程中,母体将产生针对胎儿体内,NEP,的抗体,通过胎盘进入胎儿体内,并对胎儿足细胞上的,NEP,进行攻击,导致上皮侧免疫复合物形成、足细胞损伤和大量蛋白尿的产生,Glassock RJ. N Engl J Med 2009,MN-,上皮下免疫复合物沉积,A,循环免疫复合物沉积,B,原位免疫复合物形成,（循环抗体和足细胞自身,抗原结合）,C,外源性抗原抗体复合物,结合至毛细血管壁,五、,M,型磷脂酶,A2,受体,(,PLA2R),？,2009,年,7,月新英格兰医学杂志报道,PLA2R,是存在于正常足细胞表面的膜蛋白,.,在,IMN,患者血循环中能检测到抗,-PLA2R,自身抗体。,该研究观察了,37,例患者,该抗体的检出率高达,70%,。,该抗体属,IgG 4,型,其滴度与蛋白尿的消长之间有一定的相关性。,足细胞上,PLA2R,是人类,MN,免疫损伤的靶抗原。,针对足细胞自身抗原产生的自身抗体（主要是,IgG4),与相应抗原相结合，形成抗原抗体复合物，在,GBM,上皮侧沉积,继而激活补体形成膜攻击复合体,C5b-9,，,C5b-9,插入足细胞膜使足细胞活化。,PLA2R问题？,PLA2R,的发现对,MN,的诊断,疾病活动性判断,治疗时机的把握以及治疗方案的选择和疗效评估提供了一个理想的标志物。,目前的工作对是什么因素导致了足细胞上,PLA2R,抗原决定簇暴露成为自身抗原,?,抗,-PLA2R,又是如何导致蛋白尿等问题均没有给予回答。,六、,KDIGO,治疗指南解读？,K,idney,D,isease,I,mproving,G,lobal,O,utcomes,改善全球肾脏病预后组织,已颁布,KDIGO,国际指南,2011,年,肾小球性肾炎指南,KDIGO,指南推荐等级,&,循征依据等级,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,治疗患者的选择,推荐,表现为,肾病综合征,（,1C,）且具备以下条件之一的患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂：,至少经过,6,个月的降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续大于,4 g/d,或维持在高于基线水平,50%,以上，且无下降趋势（,1B,）；,存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状（,1C,）,6,12,个月内血清肌酐升高,30%,，但估算肾小球滤过率（,eGFR,）不低于,25,30 ml /,（,），且上述改变非肾病综合征并发症所致（,2C,）。,对于血清肌酐持续,3.5 mg/dl,（,eGFR,30 ml/min,）及肾脏体积明显缩小者，,或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染者，,建议避免使用免疫抑制治疗（未分级）,大约,80%,成人,IMN,表现为肾病综合征，约,20%,患者可出现自发性完全缓解，,15-20%,部分缓解。,缓解可发生在病程的,18-20,月，最新研究平均缓解期为起病后,月,（,J Am Soc Nephrol. 2010 on-lineJan 28, 2010,）,15,-,30%,患者缓解后会出现,1,次或多次复发。,50%,患者会持续存在肾病综合征，其中,30%,会在,10,年内进展至,ESRD,。,患者预后 主要与年龄、性别、蛋白尿的程度、发病时的肾功能有关。,原理阐述,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,膜性肾病的初始治疗,推荐,隔月交替口服,/,静脉激素联合口服烷化剂治疗,6,个月,(,1B,),与苯丁酸氮芥相比，,建议治疗首选,CTX (,2B,),推荐,初始方案后进行至少,6,个月的持续治疗,(,除非肾功能恶化,),，再对患者缓解情况进行评估,(,1C,),对于肾功能短期内（,1-2,月）出现急剧恶化，且不伴大量蛋白尿（,15g/d,）者，可考虑重复肾活检（,未分级,）,不推荐,激素单药,(,1B,),、,不建议,MMF,单药,(,2C,),、,RTX (,2D,),、,ACTH (,2C,),用于初始治疗,隔月交替口服,/,静脉激素联合口服烷化剂治疗,?,第,1,个月,:,静脉滴注甲泼尼龙,(1g),每日,1,次，连用,3d,然后 口服甲泼尼龙,(0.4 mg/ kg.d),，连用,27d;,第,2,个月,:,口服苯丁酸氮芥,(0.20 mg/ kg.d),或口服环磷酰胺,(2.5 mg/kg.d)30d;,第,3,个月,:,重复第,1,个月,;,第,4,个月,:,重复第,2,个月,;,第,5,个月,:,重复第,1,个月,;,第,6,个月,:,重复第,2,个月。,Ponticelli,等提出的的意大利方案，蛋白尿缓解率从,36%,增至,76%,，,10,年肾脏存活率从,60%,增至,92%,静脉冲击,CTX,与口服,CTX,治疗,IMN,研究为前瞻性,.,小样本研究,33,例。二组均给予强的松,治疗,1,年。,口服,CTX17,例，口服,2mg/kg/d6,月。,静脉,CTX16,例，静脉,CTX,治疗,500mg/,月,6,月,结论 ：静脉使用,CTX,与口服,CTX,比较，能显著增 加血白蛋白水平。,CTX副作用？,文献 报告,CTX,累积量,36g,不增加肿瘤的风险，,CTX,36g,则 明显增加恶性肿瘤的风险。,关于性腺，,CTX,导致卵巢功能 的衰竭与年龄和剂量有关，年龄,30,岁，,CTX,导致,100, 的卵巢功能减退，,20,30,岁，,CTX,导致,50,的 减退，年龄,20,岁，,CTX,导致,13,的减退。,闭经也与年龄有关系，,20,岁时，,CTX,累积可以导致 闭经，,30,岁时，,CTX,积累导致闭经，,40,岁时，累积 导致闭经。,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,膜性肾病初始治疗替代方案,对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者，,推荐,使用,CsA,或,TAC,至少,6,个月,(,1C,),若,CNI,类药物治疗,6,个月未获得缓解，,建议,终止其治疗,(,2C,),获得,CR,或,PR,后，,建议,在,4-8,周内逐渐降低,CNI,类药物剂量至初始剂量的,50%,并维持至少,12,个月,(,2C,),在初始治疗期间以及出现难以解释的肌酐升高,(20%),现象，,建议,对,CNI,血药浓度进行监测,(,未分级,),钙调免疫抑制剂治疗,免疫性肾病作用机制,免疫机制,非免疫机制,抑制,B,细胞,作用于足细胞,作用于,T,细胞,FK506,CSA,他克莫司的免疫作用机制,T,细胞受体,细胞外,细胞内,T,细胞,细胞核,离子通道,信号,IL-2,基因,脱磷酸作用,他克莫司免疫作用机制：,FK506-FKBP12,复合物通过抑,制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶,抑制活化,T,细胞核因子,(NF-AT),活性，从而降低,IL-2,的转录水平，,抑制,T,细胞活化而发挥免疫抑制作用,Lancet 1997; 349:330,Drugs 2003; 63:1247-1297,FK506,能抑制,B,细胞（抑制,IL-10,、,IL-8,、,VPF,）,他克莫司的非免疫作用机制,足细胞,肾小球,基底膜,胶原,IV,层粘连蛋白,TRPC6,瞬时受体电位阳离子通道蛋白,6 (TRPC6),是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子,他克莫司能够与,TRPC6,结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。,他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：,J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075,CsA治疗?,剂量,:3.5 5.0 mg/kg.d,分两次口服,与泼尼松,0.15 mg / kg.d,合用,维持,6,个月。,建议从小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量。,疗效敏感者，建议持续治疗至少,1,年。,对于部分缓解的患者,尤其高复发率者，可考虑长期低剂量维持用药,(1. 5 mg/kgd),。,建议常规监测,CsA,浓度及肾功当血药浓度在,104 146 nmol/L(,谷值,),或,333,500 nmol / L(,峰值,),被视为无毒。,对于伴有明显肾小球滤过率下降,肾活检发现有严重,小管间质慢性化,损害的患者,选择,CsA,治疗应慎重。,FK506?,0. 05 0. 075 mg / kg.d ，分两次口服，合用泼尼松，维持 6 12 个月。,建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量.,避免急性肾毒性。,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病,建议,对烷化剂初始治疗抵抗者（,10-30%,）使用,CNI,类药物,(,2C,),，,建议,对,CNI,类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物,(,2C,),建议,复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案,(,2D,),；,如果初始治疗使用激素,-,烷化剂,(6,个月方案,),，,建议,复发时该方案仅重复使用,1,次,(,2B,),轻度复发,(,完全缓解后再出现亚肾病程度的蛋白尿时,),不需要任何特定的治疗，并应保守。血压应保持 ,125/75 mmHg,并应用,ACEI,或,ARB,作为一线治疗药物。,膜性肾病的治疗原则？,*,降低风险措施,*考虑药物风险,ACTH,：促肾上腺皮质激素,重度蛋白尿,8g/,天，,RFT,中度蛋白尿,48g/,天，,RFT(,肾功能,),正常,BP125/75,ACEI/ARB,饮食监测,3/12,*,持续,4g/,天,*,持续,8g/,天,RFT,BP125/75,ACEI/ARB,饮食监测,6/12,细胞毒药物,+,激素,或*,CNI,CNI*,或,细胞毒药物,+,激素,MMF,*ACTH,*RTX,Eculizumab,轻度蛋白尿,4g/,天，,RFT,正常,BP125/75,ACEI/ARB,监测,Eculizumab,：人源型抗,C5,单克隆抗体,抗,CD20,单克隆抗体,Ritumximab,是针对,B,细胞表面抗原,CD20,的人鼠嵌合型单克隆抗体,CD20,抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节,B,淋巴细胞的生长和分化,Ritumximab,可以抑制细胞增殖，诱导,B,淋巴细胞凋亡,利妥昔单抗治疗,IMN,14,例患者，,第,1,、,15,天,Rituximab 1.0g,静滴，随访,12,个月,研究表明利妥昔单抗能显著降低,IMN,患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（,57.1%,），能否提高远期肾脏存活率有待证实。,Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy.,Kidney International,(2008) 73, 117125,促肾上腺皮质激素,Berg AL,等首先报道合成的,ACTH,治疗,8,例膜性肾病一年后， 其中,7,例尿蛋白完全缓解。,另有报告,7,例膜性肾病，,5,例完全缓解，,2,例因副作用 而停用,ACTH,。,Ponticelli,报道患者采用,PM,细 胞毒（,6,月周期疗法）与合成的,ACTH 1mg/2,次,/w,。,初步结果,两组累积总的缓解病例数分别为,15/16,与,14/16,尿蛋白量在细胞毒药物组从下降为，,ACTH,组降至，在,ATCH,组无明显副作用，结果提 示大多数特发性膜性肾病均有良好的治疗反应，但无显著性差异。,21,例患者，其中,11,例,IMN,10,例非膜性肾病,ACTH,治疗,6,个月，随访至少,6,个月,完全缓解：肾功能正常、蛋白尿,500mg/d,部分缓解：肾功能正常、蛋白尿,500- 3500mg/d,促肾上腺皮质激素（,ACTH,）,(,美国,),Drug Design, Development and Therapy 2011:5,11,例,IMN,治疗后蛋白尿变化,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,