维生素C生产的两种方法

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,*,维 生 素 概 述,维生素,C,生产工艺,9/30/2024,1,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,概 述,基本概念,维生素是生物体内一类量微、化学结构各异，具有特殊功能的小分子有机化合物，它们大多需从外界摄取。维生素有以下特点：,（,1,）维生素是天然食物中的一种成分，是一种活性物质，对机体代谢起调节和整合作用。,（,2,）维生素需求量很小。,（,3,）大多数维生素在体内不能合成，要从外界摄取。,（,4,）绝大多数维生素是通过辅酶或辅基的的形式参与体内酶促反应体系。,（,5,）人体内维生素缺乏时，会发生一类特殊的疾病，称“维生素缺乏症”。维生素并不是补品，人体每日需要量是一定的，多摄入并不一定好，使用不当，反而会导致疾病。,9/30/2024,2,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,维生素分为脂溶性和水溶性两大类。,脂溶性：,维生素,A,，,D,，,E,，,K,，,Q,和硫辛酸等。,水溶性：,维生素,B,1,、,B,2,、,B,6,、,B,12,、,烟酸、泛,酸、叶酸、生物素和维生素,C,等。,概 述,9/30/2024,3,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,生产方法,（,1,）化学合成法,烟酸、烟酰胺、叶酸、维生素,B,1,、,B,6,、,D,、,E,、,K,等。,（,2,）发酵法,B,12,、,B,2,，,维生素,C,和生物素，维生素原等。,（,3,）生物提取法,从猪心中提取辅酶,Q,10,，,从槐花米中提取芦丁，从提取链霉素后的废液中提取,B,12,等。,概 述,9/30/2024,4,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,维生素,C,生产工艺,维生素,C,又名抗坏血酸（,Ascorbic acid,）,是细胞氧化,-,还原反应中的催化剂，它释放两个氢原子后变成氧化型维生素,C,，,有供氢体存在时，脱氢抗坏血酸可以接受两个氢原子变成抗坏血酸，参与机体新陈代谢，增加机体对感染的抵抗力。用于防止坏血酸和抵抗传染性疾病，促进创伤和骨折愈合，以及用作辅助药物治疗。,9/30/2024,5,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,维生素,C,生产工艺,1,、化学结构和性质,维生素,C(,多羟基不饱和内酯衍生物,),分子中有两个手性碳原子，故有,4,种光学异构体，其中,L,（,+,）,抗坏血酸效果最好，其他三种临床效果很低或无效。,9/30/2024,6,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,1,、化学结构和性质,白色粉末，无臭、味酸、熔点,190-192,，易溶于水，略溶于乙醇，不溶于乙醚，氯仿及石油醚等。它是一种还原剂，易受光、热、氧等破坏，尤其在碱液中或有微量金属离子存在时，分解更快，但干燥结晶较稳定,。,维生素,C,生产工艺,9/30/2024,7,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,维生素,C,生产工艺,2,、莱氏法,化学合成工艺,9/30/2024,8,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,（,1,）工艺路线,转化,酸化,HCl,氧化,NaOH,O,2,KMnO,4,酮化,H,2,SO,4,丙酮,加氢,H,2,D-,葡萄糖,D-,山梨醇,双丙酮,-L-,山梨糖,维生素,C,L-,山梨糖,酶菌氧化,O,2,双丙酮,-L-,古龙酸,2-,酮,-L-,古龙酸,维生素,C,生产工艺,9/30/2024,9,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,（,2,）工艺过程,山梨醇发酵菌种,醋酸菌属可使山梨醇氧化成山梨糖，一般用,A.Suboxyclans,和,A.Melangenum,。,发酵条件,温度为,26-30,，最适,pH,为,4.4-6.8,。,pH4.0,以下菌的活性受影响。,用,0.5%,酵母浸膏为主要营养源，山梨醇浓度为,19.8%,，通气量,1800ml/min,，,30,培养,33h,，山梨糖收率可达,97.6%,。,氮源：,无机氮源不能利用，使用有机氮源。,金属离子的影响：,Ni,2+,、,Cu,2+,能阻止菌的发育，铁能妨碍发酵，为了使发酵顺利进行，需用阳离子交换树脂将山梨醇中的金属离子去掉。,9/30/2024,10,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,整个合成过程中必须保持第,4,位碳原子的构型不变；维生素,C,的总收率约,60%,。,C-4,内酯化、,C-2,烯醇化：,酸转化：配料比,2-,酮基,-L-,古龙酸：,38%,盐酸：丙酮,=1,：,0.4,：,0.3,（质量,/,体积）,碱转化：先形成,2-,酮基,-L-,古龙酸甲酯，加,NaHCO,3,转化生成维生素,C,钠盐，经氢型离子交换树脂酸化，在,50-55,下减压烘干，得粗品维生素,C,。,9/30/2024,11,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,3,、两步发酵工艺,9/30/2024,12,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,3,、两步发酵工艺,2-,酮,-L-,古龙酸,内酯化，烯醇化,生物转化,假单孢菌,D-,山梨醇,维生素,C,（,L-,抗坏血酸）,L-,山梨糖,氧化,醋酸杆菌,9/30/2024,13,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,3,、两步发酵工艺,（,1,）,D-,山梨醇的化学合成,50%,葡萄糖溶液在,75,下加入活性炭，用石灰乳液调节,pH8.4,，加镍催化剂，通氢气，压力,3.43MPa,，反应温度,140,。反应结束后，静置沉降出去催化剂，反应液经离子交换树脂、活性炭处理后，减压浓缩，得到含量,60-70%,的,D-,山梨醇，无色透明或微黄色透明粘稠液体，收率约,97%,。,9/30/2024,14,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,3,、两步发酵工艺,（,2,）,2-,酮,-L-,古龙酸的微生物发酵,第一步发酵：黑醋酸杆菌（从,D-,山梨醇到,L-,山梨糖）,第二步发酵：葡萄糖酸杆菌和巨大芽孢杆菌混合培养,发酵罐：气升式反应器，,100,立方米。,（,3,）,2-,酮,-L-,古龙酸的分离纯化,发酵液中：,2-,酮,-L-,古龙酸,8%,，杂质有菌丝体、蛋白质和悬浮的固体颗粒等。除杂操作：加热、离心。,9/30/2024,15,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,莱氏法是最早生产维生素,C,的方法,其以葡萄糖为原料,先经黑醋菌发酵生成,L-,山梨糖,再经丙酮化及,NaClO,氧化、水解得到,2-,酮,-L,古龙酸钠,然后进行化学合成得到维生素,C,。,此法存在着很多缺陷,如生产工艺复杂、劳动强度大、生产环境恶劣、易对人体造成伤害,因此人们不断对此工艺进行改进。,9/30/2024,16,生物制药工艺学维生素及辅酶类药物,