药物代谢动力学7章

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章 药物代谢动力学 （,Pharmacokinetics,）,一、基本概念与药动学参数及其意义,（一）房室模型（compartment model),（二）药物消除动力学过程,（三）表观分布容积(Vd),（四）血浆清除率(Cl、Cl,total,),（五）消除速率常数（Kel）和半衰期（t,1/2,),（六）稳态血药浓度（Css）,二、药动学参数计算,一、基本概念与药动学参数及其意义,（一）房室模型（compartment model),房室：,不是解剖学或生理学空间,为假设分割空间，是一,抽象概念。,但有物质基础，根据药物吸收、分布、代谢和消除过程科学划分。可因人、给药途径、计算方法不同而不同。,常用模型：一房室模型，二房室模型；,不常用：三房室以上模型。,1）一,房,室模型：,假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分布于整个房室，并以一定的速率从该室消除。,The body is considered as,a single, well-stirred compartment,.,Administration,Drug is administered directly into the system.,Stirrer,immediately distributed,evenly around the compartment .,Excretion,Metabolism,and subjected to,loss by metabolic deactivation and,excretion,.,2）二,房,室模型：,假定身体由两个房室组成，即,中央室,(血流丰富的器官如心、肝、肾)和,周边室,(血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后药物立即分布到中央室，然后再缓慢分布到周边室。,一房室和二房室,二房室模型,房室模型药动学曲线,K,12,K,21,K,el,K,a,C,0,C,0,Ka,Kel,大多数药物呈二房室模型分布、代谢,（二）药物消除动力学过程,式中：,n1时为一级动力学（first-order kinetics）,n0时为零级动力学（zero-order kinetics,）,Kel：消除速率常数。,、一级动力学过程：,药物在单位时间内以恒定百分率消除，,又称,恒比消除,，体内药量()的消除速率 dX/dt与当时体内药量成正比。,dX/dt = K,el,X,K,el,：一级消除速率常数。,对血浆药物浓度C:,dC/dt = K,el,C,根据直线方程：,logC,t,logC,0,Kel,t,当C,t,1/2C,0,时，t为药物半衰期,（half life，t,1/2,），,即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表示药物消除速度的重要参数。,*,一级动力学过程：,恒比消除,血药浓度时间关系(AUC，Ct) :,曲线,对数血药浓度时间关系(logCt):,直线,(b-Kel/2.303),半衰期,(T,1/2,0.693/Kel),：恒定值。,图,、零级动力学过程：,药物在单位时间内定量消除，又称,恒量消除,，与体内药量无关。,dC/dt = K,el,积分得: C = C,o, K,el,t，AUC为直线方程。,C = 1/2C,o,时，t = t,1/2,:,*零级消除的t,1/2,与剂量成正比，是剂量依赖型半衰期。,t,1/2,= 0.5C,o,/Kel,*,零级动力学过程：,恒量消除,血药浓度时间关系(AUC, Ct) ：,直线,对数血药浓度时间关系(logCt):,曲线,半衰期,(t,1/2,= 0.5Co/Kel)：不恒定，剂量依赖,Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin：,高浓度时遵循零级动力学消除。,图,消除 5单位/h,单位/h,单位/h,消除单位/h,单位/h,单位/h,一级动力学,:,恒比消除,零级动力学,:,恒量消除,back,图,、米氏动力学过程：,aspirin, digoxin，ethanol等。,Michaelis-Menten方程：,V,m,C,K,m,+ C,K,m,：米氏常数，V,m,：最大反应速率。,dC/dt =,体内血药浓度常常很低，即KmC，此时，米氏方程简化为：,Vm,Km,Vm/Km为常数，即这时药物消除速率与药浓成正比，为一级动力学过程。,dC/dt =,C,如血药浓度C很高，CKm，则米氏方程：,V,m,C,K,m,+ C,V,m,C,C,这时药物消除速率与药浓无关，为零级动力学过程, 按最大速率消除。,不管初始剂量如何，体内血药浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。,dC/dt =,dC/dt =,= Vm,简化为：,大多数药物以一级动力学消除,一级动力学消除特点,：,1.恒比消除。,2.消除速率与C成正比。,3. t,1/2,恒定，与C,0,无关。,：普通坐标作图为凹型曲线；对数作图呈直线。,K,el,(1/h),零级动力学消除特点：,1.恒量消除。,2.消除速率与C无关。,3.,t,1/2,不恒定，与C,0,成正比。,4. AUC: 普通坐标为直线;对数作图呈凸型曲线。,el,(mg/h),6.常由体内药量过大所致。血药浓度充分降低后转,为一级动力学。,（三）表观分布容积(Vd),指体内药物总量与血药浓度的比值。,药物按血浆浓度分布所需的体液容积,：,Vd的意义：反映药物分布的广泛程度，,或药物与组织结合的程度。,Vd = X/Cp =,体内药量/血药浓度,Vd = X/Cp = Dose/Cp,表观分布容积（Vd）是独立的药动学,参数，不是实际的体液容积，取决于,药物在体液的分布。,Vd大的药物，主要分布于细胞内液及组织间液（外周组织）。,Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆（血液）。,Vd不因药量（剂量）,X,多少而变化。,Vd的生理意义：,60 kg个体含60%体液， 6体重是血浆.,Vd = 3.6 L,仅在血浆分布；,3.6 L Vd 36 L,外周组织分布为主；,Vd 100L,集中分布在特定组织、器官,或骨、脂肪。,表观分布容积（Vd）的临床意义：,、可计算产生期望的血药浓度（C）所需,的给药剂量。,、可估计药物的分布范围：,Vd大,：,血药浓度低,周边室分布，,Vd小,：,血药浓度高,中央室分布。,、分析体内药物排泄、蓄积情况。,（四）血浆清除率(Cl或Cl,total,)：,单位时间内一定容积血浆中的药物被消除（单位：Lh,-1,）。,血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总和，是另一个独立于体内药量（X）的重要药动学参数，Cl受肝肾功能的影响。,或：,Cl = K,el, Vd = X/AUC,Cl = Dose/AUC,Cl,的意义：,单位时间内有多少毫升血中的药物被清除；,正确估算药物,体内消除速度,的唯一参数；,正确设计临床给药方案。,a l0-liter aquarium, contains 10,000 mg of crud.,concentration = 1 mg/ml.,Clearance = 1 L/h aquarium filter and pump clear 1 liter of water per hour.,*清除率是设计合理的长期给药方案时,最重要的药代动力学参数。,临床通常要求,稳态血药浓度,(Css)维持在已知的有效浓度范围(治疗窗)。当药物清除和给药速度相等时，就达到,Css,。稳态时：,给药速度,=,Cl,Css,（五）消除速率常数K,el,、半衰期t,1/2,、一级,消除速率常数K,el,是药物瞬时消除速率与当时药量的比值（单位：h,-1, min,-1,），为常数，是决定t,1/2,的参数，但其本身又取决于Cl及Vd，故不是独立的药动学指标。但瞬时消除速率不是常数，先快后慢（,图,）。,b: logCt 直线斜率。,K,el,1/2,= Cl/Vd,K,el,:表示单位时间内机体能消除药物的,固定分数或百分比，单位为时间的倒数。,如某药的K,el,-1,，表示机体每小时,可消除该小时起点时体内药量的20 。,Q：一种药物K,el,= 0.5 h,-1,t,1/2,= ?,A:,t,1/2,el,= 1.39 h,、一级,消除半衰期(half-life, t,1/2,)及意义：,血药浓度下降一半所需的时间。是决定给药间隔时间等的重要参数。,血浆药物消除半衰期（t,1/2,）虽然独立于X，但受Cl及Vd双重制约。,Cl大, t,1/2,短; Vd 大, t,1/2,长。,(K,el,= Cl/Vd),t,1/2el,el,一级消除药物半衰期是常数，与药浓无关。,但是，,t,1/2,受疾病、年龄、合并用药、给药次数等因素的影响。,半衰期(,t,1/2,)临床意义：,1. 同类药物分为长效、中效、短效的依据；,2. 连续用药间隔时间与t,1/2,成正比；,3. 肝、肾功能不良， t,1/2,会延长；,4. 估计药物的体存量：,一次用药大约经5个t,1/2,基本消除（),连续用药大约经5个t,1/2,达到稳态血药浓度(Css),5. 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。,6. 调整临床给药剂量，剂量随t,1/2,的增加而减少。,T,1/2,与临床给药方案,T,1/2, 24 h:,一天一次，必要时首剂加倍。,（六）稳态血药浓度（Css）,Css是恒速连续给药达到稳态时的平均,血药浓度，应该与预期的有效浓度相等。,必要时可以按达到的Css与预期的Css,比值调整剂量或给药速度（RA）。,Css,=,Dm,F/VdKel,Dm:维持剂量；F：生物利用度;,:给药间隔时间。,分次定时定量给药时，Css上下波动。,此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和给药后的峰浓度之间。,当每t,1/2,给药一次时，其峰值（Css- max）与谷值（Css- min）的比值为2，缩短给药间隔可以减少Css波动（,图,）。,稳态血药浓度Css：药物吸收与消除速度相等(经5个半衰期达到稳态浓度或从体内消除)。,单次给药时，经5个t,1/2,体内药量消除,96%。 （,计算,）,恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t,1/2,达到稳态浓度(Css，,坪值)。(,图,),连续分次给药，即每隔一定时间(如一个t,1/2,)给予等量药物时，血药浓度波动上升，经5个t,1/2,达Css。（,图,）,首剂加倍（负荷剂量, loading dose）,：可使血药浓度迅速达到Css。t,1/2,特长或特短的或零级动力学药物不可用。（,图,）,go,time,C,t,back,back,5个t1/2,Time,toxic plasma conc.,Cumulation and use of,loading doses,effective,back,经过个,t,1/2,消除后：消除 96.86 %,Cp/2 in 1,t,1/2,： 50.0 %, lost,50.0 %,Cp/4 in 2,t,1/2,： 25.0 %, lost,75.0 %,Cp/8 in 3,t,1/2,： 12.5 %, lost,87.5 %,Cp/16 in 4,t,1/2,：6.25 %, lost,93.75 %,Cp/32 in 5,t,1/2,：3.125 %, lost,96.86 %,经过个,t,1/2,后：消除99.22 %,Cp/64 in 6,t,1/2,：1.563 %, lost,98.44 %,Cp/128 in 7,t,1/2,：0.781 %, lost,99.22 %,吸收过程亦然,back,There is a concentration at steady state,(Css ),for repeated doses. Repeated dosing is associated with,peak and trough plasma concentrations.,back,重要药动学参数表达式,（Pharmacokinetic parameters）,Volume of apparent distribution:,Vd = Dose / Cp,Plasma clearance:,Cl,total,= K,el,Vd = Dose/AUC,plasma half-life (t,1/2,):,directly from logCt graph,or t,1/2,= 0.693 / K,el,total,一级,消除速率常数：,K,el,= 2.303,b =,Cl,total,/Vd,稳态血药浓度：,Css = Dm, F/Vd K,el,（口服）,= RA/K,el,Vd,（静脉注射）,= RA/,Cl,total,Bioavailability:,F =,(AUC)x / (AUC)iv,一级药动学参数的一些说明:,1）,F=X/D100%,。口服剂量（D）由于不能,100%吸收及存在首过消除效应，能进入体,循环的药量（X）只占D的一部分，这就是,生物利用度(F)。 F 还包括吸收速度问题，,达峰时间（T,peak,）是一个参考指标。,药动学计算时应采用绝对生物利用度。,相对生物利用度可作为评价药物制剂质量,的指标。,2）体内药量（X）与血药浓度（C）比值固,定，在许多药动学公式中，X与C可通用。,3）,Cp=D+DP,血浆中药物有游离型（D）,与血浆蛋白结合型（DP），定量测定时需,将血浆蛋白沉淀除去，故通常所说的血浆,药物浓度（Cp）是指D与DP的总和。,使用透析法或超离心法可将二者分离，以,计算药物的血浆蛋白结合率。,4）,曲线下面积（AUC）,是一个可用实验方法,测定的药动学指标。它反映进入体循环药,量的多少。时量曲线某一时间区段下的,AUC反映该时间内的体内药量。,AUC是独立于房室模型的药动学参,数，常用于估算血浆清除率：,Cl,total,= Dose/AUC,end,go,二、药动学参数计算,（,一）单次静脉注射：,最常用于拟合房室模型、计算药动学参数,、一房室模型,K,el,药动学参数：,logCt =,logCo,t,K,el,= 2.303b,t1/2 = 0.693 / K,el,Vd = Dose / Cp,Cl,total,= K,el,Vd,2、二房室模型：,二房室模型logCt曲线可视为分布相、,消除相两条直线的叠加。,血药浓度-时间,曲线方程：,C = Ae,-,t,+ Be,-,t,：分布相速率常数；,：消除相速率常数，相当于K,el,。,A、B：经验常数。,A、B、均用二乘法回归计算得到。,静脉注射药物:,属于开放性二房室模型药物,，logC-t关系并非直线。,早期快速下降,，,后来,才逐渐稳定缓慢下降。即药-时曲线成双指数衰减。,前一段直线,主要反映分布过程，称为分布相（相）；,后一段直线,主要反映消除过程。分布渐达平衡, 此时血浆药物浓度缓慢下降，称消除相（相）。,2.303,设：Cr为剩余血药浓度，则：,Cr实际血药浓度消除相方程相应计算值,C,B,e,-,t,logB ,t,logC =,t,logA ,logCr =,（1）,、的计算：,C = Ae,-,t,+ Be,-,t,大多数药物, 当t,时，,Ae,-,t,0，,则：,C = Be,-,t,得：, 2.303 （logCt 的直线斜率）,B logCt 直线的纵截距,（2）,、A的计算：剩余法,C = Ae,-,t,+ Be,-,t,因： Cr ,C,Be,-,t,则： Cr Ae,-,t,得：, 2.303 （logCrt 直线斜率）,A logCrt 直线的纵截距,（3）其它参数：,A B,（A/,） （B/）,X, （A/ B/）,Cl,total,V, X,0,/AUC,t,1/2,t,1/2,X,0,为给药剂量,K,el,V,第七章要求：,1. 熟悉房室模型。,2. 掌握药物的,消除速率常数（K,el,）、半衰期（t,1/2,）、血浆清除率（Cl,total,）、表观分布容积(Vd)、稳态血浓(Css),等的药理学意义及其表达公式。,3. 熟悉,一级动力学消除及零级动力学消除,。,Q1、为了维持药物的良好疗效，应：,A、增加给药次数；,B、减少给药次数；,C、增加药物剂量；,D、首剂加倍；,E、根据半衰期确定给药时间间隔。,Q2、五种药物的LD,50,和ED,50,如下，哪个,药物最有临床意义：,A、 LD,50,50mg/kg，ED,50,25mg/kg,B、 LD,50,25mg/kg，ED,50,20mg/kg,C、 LD,50,25mg/kg，ED,50,15mg/kg,D、 LD,50,25mg/kg，ED,50,10mg/kg,E、 LD,50,25mg/kg，ED,50,5mg/kg,Q3、某药物半衰期为12hr，一次服药后大约经几天体内药物基本消除：,A、； B、； C、 3.5 ； D、,Q4、关于肝药酶的叙述哪一条是错误的：,A、专一性低； B、个体差异大；,C、酶活性有限；,D、药物间易发生竞争性抑制；,E、只能进行氧化、还原、水解反应。,Q5、某患者给予药物A，药物A对白蛋白具有高亲和力且给药量未超过白蛋白结合容量。根据治疗方案，该患者还接受药物B的治疗。药物B对白蛋白也具有高亲和力，但药物B给药量是白蛋白结合容量的100倍。问：给药物B后将出现下述哪种情况？,A、药物A的表观分布容积降低,B、药物A的组织浓度降低,C、药物A 的组织浓度升高,D、药物A的半衰期降低,E、增加更多的药物A可显著改变未结合药物B,的血清浓度,Thanks,