真菌分类与抗真菌药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016/10/23,#,真菌的分类与抗真菌药物,病例分享,入院病史,患者男性，,37,岁，企业职员，浙江温州人,急性白血病化疗后高热,1,个半月,病例分享,现病史：,患者无明显诱因下出现左前臂皮肤散在瘀点，伴牙龈出血,血常,规：白细胞,20.14*10,9,/L,，血小板,9,*,10,9,/L,，幼稚细胞；骨穿提示伴嗜酸性粒细胞增多的急性粒,-,单核细胞白血病,(AML-M4E0),病,例,分享,开始予,IA,方案,(,去甲,氧柔红霉素,10mg d,1-3,，阿糖胞苷,200mg d,1-7,),化疗，化疗后出现骨髓抑制、粒缺。,化,疗后第五天血常规：白细胞,1.57*10,9,/L,，中性粒细胞，血红蛋白,63g/L,，血小板,34,*,10,9,/L,。,第九,天开始发热，体温,39.5,，予亚胺培南,-,西司他丁、莫西沙星、万古霉素等抗感染治疗，体温无明显下降。血培养真菌阳性,(,口头报告,),。,病例分享,10,天后，白细胞降至,0.34*10,9,/L,，,G,试验、,GM,试,验均阴性，开始伏立康唑经验性抗真菌治疗，拔除,PICC,导管，体温有所下降。血培养正式报告为热带念珠菌，两性霉素,B,敏感，伏立康唑中介。改用两性霉素,B,，,3,天后血象、体温恢复正常。考虑到两性霉素,B,的不良反应，,3,天后更换为伏立康唑。但患者再次发热。此时，血培养再次提示热带念珠菌，伏立康唑、两性霉素,B,均敏感。治疗方案改为卡泊芬净,(70md/d 1d,，,50mg/d 10d),。最高体温降至,38,病例分享,7,天后患者出现右上腹不适，,CT,提示肝内多发低密度灶，复查血常规：白细胞,8.23*10,9,/L,，中性粒细胞，,G,试验，考虑播散性念珠菌病，治疗方案改为两性霉素,B,，患者体温可降为正常，但随之出现低热。停药后患者出现高热，多次血培养阴性，同时仍有高热,39,，伴右上腹和右胸部不适。,与真菌相关的问题,Q,1,：真菌的分类。,Q,2,：抗真菌药物的分类。,Q,3,：经过长期抗真菌药物治疗仍然发热，是念珠菌感染没有控制还是合并其他感染。,真菌分类,真菌有单细胞和多细胞两类。单细胞真菌又称,酵母菌,，多细胞真菌又称,霉菌,，有些真菌在条件发生改变时，两种形态发生互变，称为,二相性真菌,单细胞真菌,:,呈圆形或椭圆形,酵母型,:,不产生菌丝，由母细胞芽生方式繁殖，芽体脱离母细胞，其菌落与细菌菌落相似,类酵母型,：芽生方式繁殖,.,当芽生孢子不脱离母细胞并多个相连，其,延长的芽体,可伸进培养基内，形成假菌丝。菌落与前者相似，但在培养基内可见假菌丝体,多细胞真菌,基本上都是由,菌丝,和,孢子,两大部分组成,1 菌丝,孢子出嫩芽，称为芽管。芽管逐渐延长呈丝状，称为菌丝。菌丝可长出许多分枝，交织成团，,称菌丝体,2,孢子,是真菌的繁殖器官,一条菌丝可长出多个孢子,在适宜条件下可发芽生出芽管，发育成菌丝,芽生孢子,假菌丝,关节孢子,大分生孢子,孢子囊孢子,菌落类型,（,沙保弱培养基,）,：,1.酵母型菌落,菌落圆形、柔软、光滑、湿润。隐球菌菌落即属此型。有部分单细胞真菌出芽繁殖后，其牙管延长不与母体分离，形成假菌丝，其延长的芽体可伸进培养基内，称为,类酵母型菌落,。白色念珠菌菌落即属此型,2.丝状型菌落,菌落系由多细胞菌丝体所组成，由于菌丝一部分向空中生长，并形成孢子，从而使菌落呈絮状。见于大多数丝状真菌或霉菌的菌落,白色念珠菌菌落,曲霉菌,青霉菌,临床常见真菌,浅部真菌,皮下组织感染真菌,地方流行性真菌,机会致病性真菌,浅部真菌,寄生或腐生于角蛋白组织,(,表皮角质层、毛发、甲板,),的真菌统称浅部真菌,一般不侵入皮下组织或内脏，故不引起全身感染,皮肤癣菌,角层癣菌,寄生于皮肤角蛋白组织的浅部真菌，可引起皮肤癣，以手足癣最多见,表皮癣菌属：,侵犯人表皮、甲板，但不侵犯毛发。临床上可致体癣、足癣、手癣、股癣和甲癣等,毛癣菌属：,侵犯皮肤、毛发和指,(,趾,),甲,小孢子菌属：,侵犯皮肤和毛发,头癣可用灰黄霉素、伊曲康唑等,;,体癣和股癣宜用伊曲康唑，甲癣可用灰黄霉素和伊曲康唑,腐生于皮肤角层很浅表及毛干表面的浅部真菌，引起角层型和毛发型病变,糠秕孢马拉色菌病：,皮肤表面出现黄褐色薄糠状鳞屑样的花斑癣（汉斑）,何德毛结节菌,白吉利毛抱子茵,汗斑对外用药物敏感，如,20%-30%,硫代硫酸钠液、,1%,克霉唑霜、益康唑乳液或,1%,咪康唑乳液等，疗效很好,只要坚持治疗与加强个人卫生，不难治愈，一般无需内服抗真菌药,皮下组织感染真菌,着色真菌与孢子丝菌，经外伤侵入皮下，一般感染只限于局部，但也可扩散至周围组织,孢子丝菌,经淋巴管扩散,为腐生性真菌，其中主要的病原菌是,申克孢子丝菌,（双相真菌）人类通过有创伤的皮肤接触染菌土壤或植物引起感染，局部皮肤形成亚急性或慢性肉芽肿，使淋巴管出现链状硬结，称为孢子丝菌性下疖,亦可经口或呼吸道侵入，沿血行扩散至其他器官,治疗可口服饱和碘化钾溶液或伊曲康唑。若引起深部感染，可用两性霉素,B,治疗,着色真菌,经血液或淋巴管扩散,一般由外伤侵入人体，感染多发于颜面、下股、臀部等暴露部位，病损皮肤呈境界鲜明的暗红色或黑色区，故称着色真菌病。亦侵犯深部组织，呈慢性感染过程。在机体全身免疫力低下时可侵犯中枢神经系统，发生脑内感染,地方流行性真菌,地方流行性真菌具有地方流行的特点，其所引起的感染症状多不明显，有自愈倾向；该感染虽有组织或器官的特异性，但亦可扩散至全身任何器官，严重者甚至可引起死亡,均属双相型真菌,:,一类特殊的致病真菌，在不同的温度条件下可产生不同的形态学特征，如在人体内部寄生或在,37,度条件下产生酵母，而在室温条件下则产生霉菌,(,菌丝相,),对常用的酮康唑和两性霉素,B,菌敏感,机会致病性真菌,部分机会致病菌是机体正常菌群的成员，如白假丝酵母菌及其相关的酵母菌。机体免疫力低下为常见的致病条件，属内源性感染,;,而其他机会致病菌则多属外源性感染，因为它们广泛分布于士壤、水和空气中,假丝酵母属（念珠菌）,隐球菌属,肺孢子菌属,曲霉属,毛霉属等,假丝酵母属,假丝酵母属中有,81,个种，其中,10,个种有致病性,白假丝酵母,是本属最常见的致病菌，可引起皮肤、黏膜和内脏的急性或慢性炎症，即白假丝酵母病,通常存在于人的皮肤及口腔、上呼吸道、阴道与肠道黏膜，当机体出现菌群失调或抵抗力下降时,(,如,AIDS),，可引起各种白假丝酵母病,对白假丝酵母病的高危人群未建立起有效的预防措施,治疗：常用氟康唑，效果较好,隐球菌属,-,新生隐球菌,种类较多，包括,1 7,个种和,8,个变种，在自然界分布广泛，鸽粪中大量存在，也存在于人的体表、口腔和粪便中,呼吸道吸后引起感染，最初感染灶多为肺部。肺部感染一般预后良好。但从肺部可以播散至全身其他部位，播散病灶可发生在各个组织和脏器，最易侵犯的是中枢神经系统，引起慢性脑膜炎。脑及脑膜的隐球菌病预后不良，如不治疗，常导致患者死亡,鸟粪是动物和人的主要传染源。减少鸽子数量，或用碱处理鸽粪，可控制此病的发生,治疗肺部或皮肤病变，用氟胞嘧啶、酮康唑、伊曲康唑有效,中枢神经系统隐球菌病可选用两性霉素,B,、静脉滴注或伊曲康唑口服，必要时加用鞘内注射,曲霉属,广泛分布与自然界，种类繁多，总数可达,800,余种，分类鉴定比较复杂。少数属于机会致病菌。,主要致病菌有烟曲霉、黄曲霉,、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉,5,种，以烟曲霉最为常见。,曲霉属,曲霉能侵犯机体许多部位，统称曲霉病,肺曲霉病、全身性曲霉病、中毒与致癌（黄曲霉毒素与肝癌密切相关）,呼吸系统曲霉病可使用两性霉素,B,。真菌球型肺曲霉病，可用于氟胞嘧啶进行管内注人，适当变换体位，使药物注人空洞内，可收到良好的治疗效果。据报道，伊曲康唑亦适于曲霉病的治疗,毛霉属,毛霉属于接合菌亚门，广泛存在于自然环境中，常引起食物霉变。毛霉引起的感染称毛霉病，通常发生重症疾病的晚期，机体抵抗力极度衰弱时合并本菌感染,多首先发生在鼻或耳部，经口腔唾液流入上颌窦和眼眶，引起坏死性炎症和肉芽肿，再经血流侵人脑部，引起脑膜炎。,亦可扩散至肺、胃肠道等全身各器官，死亡率较高。由于本病发病急，病情进展快，故生前诊断困难，多通过尸检病理诊断确诊,无特效治疗方法，可早期应用两性霉素,B,、试用外科切除病灶及积极治疗相关疾病,镰刀菌,茄病镰刀菌、尖抱镰刀菌、串珠镰刀菌,引起一些浅部真菌病，如真菌性角膜炎、爪真菌病，还可引起深部真菌病。一般是从鼻窦，呼吸道及皮肤入侵，再感染其他器官，如肺、肝、脾、肾等,肺孢子菌属,发病初期为间质性肺炎，病情迅速发展，重症患者因窒息在,2-6,周内死亡，未经治疗的患者病死率几乎为,100%,。肺孢子菌也可引起中耳炎、肝炎、结肠炎等,引起的疾病无有效的预防方法。对长期大量应用免疫抑制剂的患者应警惕诱发肺孢子菌肺炎，对患者应进行隔离。及早的治疗可有效的降低死亡率。,对多种抗真菌药物不敏感。用药首选复方新诺明，还可联合应用克林霉素和伯氨喹啉。,抗真菌药物分类,多烯类药物（,polyenes）,这类药物通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜上形成微孔，,改变膜的通透性,，从而引起细胞内物质的外渗，导致真菌死亡。,临床常用的多烯类药物包括两性霉素,B,及其三种脂化两性霉素,B,、,制霉菌素等。,吡咯类药物,（,azoles）,作用机制：这类药物通过抑制细胞色素,P,450,依赖酶，,使麦角固醇合成受阻,从而破坏了真菌细胞的完整性；,供外用：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。,供系统使用：酮康唑、咪康唑、,伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑,等。,嘧啶类药物,5-,氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物,氟尿嘧啶,取代,RNA,中的,尿嘧啶,，从而干扰了真菌正常蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用,作用于真菌细胞壁的药物,真菌细胞壁的主要组分为,-,葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，,这类药物可选择性作用于真菌,。,根据其作用机制不同,该类药物可分为三大类：,-(1,3),葡聚糖合成酶抑制剂（,如睫状真菌素,cilofungin、,卡泊芬净,caspofungin、,棘球白素,echinocandins、penumocandins,等）,几丁质合成酶抑制剂,（尼可霉素,Z、X nikkomycin Z、X、,多氧霉素,polyoxiins,等）,作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白复合物,（普那米星,pradimicin、,贝那米星,A benanomicin A,等）的药物。,AMB,两性霉素,B FCZ,氟康唑,ITZ,伊曲康唑,VCZ,伏立康唑,PCZ,泊沙康唑,CF,卡泊芬净,MF,米卡芬净,AF,安尼芬净,慢性播散性念珠菌病治疗疗程相当长，且体温下降很缓慢。因此，治疗方案可调整为选用抗血流感染首选的棘白菌素类药物卡泊芬净,50mg/d,联合组织浓度高的三唑类药物伊曲康唑,200mg/d,，以及具有协同作用的氟胞嘧啶,1.5g qid po,联合抗真菌治疗。,该病通常需要影像学提示病灶吸收或者钙化后方可停药,(,通常,6,个月左右,),，感染风险增加是需持续抗真菌治疗。但即使治疗有效，影像学已改善，患者临床症状仍可能无法缓解，治疗期间持续发热近,2,个月才可能恢复正常，炎症指标甚至会持续,4,个月后恢复正常，因此在排出白血病复发和其他病原菌感染后，需要长时间坚持抗真菌治疗。,