镇静催眠药分析

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十二章,镇 静 催 眠 药,sedative-hypnotic drugs,概论,属中枢神经系统抑制药,效应有剂量依赖性：镇静 催眠 抗惊厥,药物：苯二氮卓类 尚有抗抑郁、抗焦虑作,用，安全范围较大,苯巴比妥 大剂量进入麻醉，安全,范围小,正常生理睡眠时相,根据脑电和眼球运动可分为两相：,非快动眼睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREMS）,1 2 3 4 期,（slow wave sleep，SWS，慢波睡眠）,快动眼睡眠（rapid eye movement sleep）,整夜两时相交替34次,NREMS 90min REMS 2030min,一、非快动眼睡眠时相（NREMS）,脑电图出现高幅慢波,入睡程序：1 2 3 4期,1期：波低，频率块,2期：纺锤波（,波）,3期：波辐增高，频率变慢,4期：辐最高，频率最慢,此后，进入REMS,SWS,根据睡眠不同的深度情况又将NREMS分为四个阶段：,思睡、浅睡、中睡和深睡,在思睡和浅睡两个阶段,：,对外界的环境仍能保持一定的反应,，容易因外界干扰而醒转,中睡和深睡两个阶段,：又称熟睡阶段,NREMS的生理意义,：,此时相生长激素明显升高，,其对促进生长、促进体力恢复有利,二、快动眼睡眠（REMS）,又称快相睡眠，异相睡眠或快波睡眠,脑电为低辐快波，眼球快速运动(5060次/分),此时相与梦有关，又称“梦性睡眠”,此时相CNS及植物N系统活动活跃（心率，呼吸快而不规则，Bp 或 ，腺体分泌），常导致夜间某些疾病发生（心绞痛，溃疡病）,REMS的生理意义：,体内的各种代谢功能都明显增加以,保证脑组织蛋白的合成和消耗物质的补充,，,并有利于建立新的突触联系促进学习记忆活动,，而使神经系统能正常发育。,巴比妥类 缩短此期可减少做梦，但停药可致反跳，致梦魇及夜间疾病发生率 。,药物作用：缩短入睡时间，睡眠持续时间，减少觉醒次数,苯二氮卓类：NREMS 第2期,SWS,地西泮 SWS第4期，夜惊和夜游症,苯巴比妥类：REMS，久用停药反跳，致焦虑、失眠、多梦,SWS,1.苯二氮卓类,药物分类及特点:,2.巴比妥类,3.其它类,安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹,与苯二,卓,类相比安全性较差。,水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物;佐匹克隆,扎来普隆,剂量:小,中较大大中毒,药物作用特点 作用:镇静 睡眠 抗惊厥 麻醉 呼吸肌麻痹,长期、反复使用,耐受性和依赖性,第一节：苯二氮卓类,（Benzodiazepines，BZ或BDZ）,属1,4-苯并二氮卓的衍生物,激动剂:5位-苯环,R,7,位-吸电子基团,(Cl或NO,2,),拮抗剂:5位-酮基,4位-甲基,(氟马西尼),R1，R2，R3及R2取代基不同，获不同品种,分类:,长效类:,t,1/2,24h,地西泮、氯氮卓、氟西泮,中效类:,t,1/2,:6-24h,硝西泮、艾司唑仑,短效类:,t,1/2,6h,三唑仑、奥沙西泮,地西泮（Diazepam，安定）,（1959年上市）,一、药理作用,小剂量（小于镇静量）具有良好的抗焦虑作用,，能显著改善紧张、忧虑、失眠等症状,可能作用机制：,选择性边缘系统BDZ受体,抑制该系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递,应用,焦虑症 持续性焦虑状态：长效者（地西泮,氟西泮）,间断性或严重者：中、短效者(奥沙西泮、三唑仑）,缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数,NREMS 第2期,NREMS 第4期（SWS）：夜惊，夜游症,作用特点,（1）有效 等效剂量小（2.55 mg）,（2）安全 安全范围大，致死量较高，超大剂量不麻醉,（3）停药 反跳轻微，不易致停药困难（难入睡等依赖性）,：用药2周，或交替使用,3.抗惊厥、抗癫痫,抑制脑内癫痫病灶异常放电扩散的作用,，与增强中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关,（1）抗惊厥：治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥,和药物中毒性惊厥,（2）抗癫痫：癫痫持续状态：首选地西泮iv,癫痫其他类型：硝西泮、氯硝西泮,4.中枢肌松作用,有较强的肌肉松弛作用。,可缓解动物的去大脑僵直，或人,类大脑损伤所致的肌肉,僵直,特点：发挥肌肉松弛作用时不影响正常活动,（1）用于脑血管意外、脊髓损伤所致的中枢性肌肉僵直,（2）可缓解局部关节病变、腰肌劳损、内窥镜检查等所致的肌肉痉挛,（3）加强全麻药肌松作用,机制：,小剂量,抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用；,大剂量,增强脊髓神经元突触前抑制，抑制多突触反射,5.其他作用（较大剂量）,（1）,可引起短暂记忆缺失,（2）呼吸抑制作用,（3）,可降低血压，减慢心率,二、作用机制,苯二氮卓类的中枢作用与,作用于不同部位的GABA,A,受体有关,抗焦虑作用杏仁核和海马内的受体,镇静催眠作用脑干核内的受体,GABA,A,受体,是一个大分子复合体，,为配体-门控性Cl,-,通道,，其周围含有5个结合位点（GABA、BZ、巴比妥、印防己毒素、乙醇）,苯二氮卓类,GABA,识别部位,巴比妥类,Cl,GABA,GABA:,作用于GABA,A,受体,GABA,A,受体兴奋,细胞膜对,Cl,-,通透性,Cl,-,大量进入细胞膜内,引起超级化,神经兴奋性,BZ:,与GABA,A,受体结合受体构象变化促进GABA与GABA,A,受体结合GABA的作用（易化）,增加Cl-通道开放的频率 Cl,-,大量内流膜超极化兴奋性（抑制效应）,三、体内过程：,1.本品口服吸收迅速而完全，也可肌内和静脉注射,2.本品脂溶性高，,易透过血脑屏障和胎盘屏障，并可自乳汁排出,，故产前和哺乳期妇女禁用,3.,本类药物在肝中代谢，部分代谢产物具有母药类似活性。代谢过程易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制,氯氮卓,（）,去甲氯氮卓,*,（）,地莫西泮,*,（L）,地西泮,（L）,去甲地西泮,*,（L）,奥沙西泮,*,（I）,三唑仑,（S）,氟西泮,羟乙基氟西泮（S）,去烷基氟西泮（L）,-羟代谢物,肾排泄,结合物,苯二氮卓类的代谢（*=活性代谢物）,S:t1/224小时,适用于失眠者短期应用，特别对焦虑性失眠有显著的催眠效果,主要用于控制焦虑症，可明显缓解烦躁、不安、恐惧、紧张等症状,3,.麻醉前给药,主要利用本品有镇静、抗焦虑、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用。可麻醉药用量和不良反应,四、临床应用,用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥,抗癫痫,地西泮,iv,癫痫持续状态首选；氯硝西泮、氯巴占广谱抗癫痫,可用于大脑或脊髓损伤所致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态,五、不良反应,1.一般不良反应：,头昏、嗜睡、乏力、记忆力下降、早醒、共济失调等,2.静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系统（如iv地西泮时）,3.,长期应用可产生耐受性以及精神和躯体依耐性,，停用本类药物可出现戒断症状，,与巴比妥类相比，本类药物发生戒断症状较迟、较轻,。不宜长期用，应交替用,4.,过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制,中毒：(1)洗胃，对症治疗（如中枢兴奋药）,(2)特效BDZ受体拮抗药：,氟马西尼（安易醒）,六、药物相互作用：,与其他,中枢抑制药、乙醇合用，中枢抑制作用增强，,易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人,肝药酶诱导药 利福平、卡马西平、苯巴比妥及苯妥英钠加速地西泮代谢,肝药酶抑制剂 西咪替丁抑制其代谢，,CL,，,t,1/2,延长,第三节 巴比妥类（Barbiturates）,（1903年上市）,巴比妥类是巴比妥酸的衍生物,，巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，,C,5,上的两个氢原子被不同基团取代,后获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥类衍生物,构效关系,巴比妥酸本身无中枢抑制作用,取代基团不同，决定该类的起效快慢与维持长短,(1)C,5,的“H”,被短链烃取代：起效慢，维持长（巴比妥）,被长链烃、支链烃、不饱和烃取代：快，短（异,戊、司可）,被苯基取代：抗惊厥、抗癫痫（戊巴比妥、苯巴比,妥）,(2)C,2,的“O”被“S”取代：iv立即起效，超短（硫喷妥钠）,起效快慢、维持长短决定因素,起效,脂溶度（进入CNS速度）,维持长短,消除速度,重新分布：由中枢重分布入脂肪、肌肉,肝代谢（化构稳定性，支链及不饱和烃不稳定）,肾原型排泄,取决于,取决于,分类,药物,显效时间（小时）,作用维持时间（小时）,主要用途,长效,苯巴比妥,0.51,68,抗惊厥,巴比妥,0.51,68,镇静催眠,中效,戊巴比妥,0.250.5,36,抗惊厥,异戊巴比妥,0.250.5,36,镇静催眠,短效,司可巴比妥,0.25,23,抗惊厥、镇静催眠,超短效,硫喷妥,iv立即,0.25,静脉麻醉,巴比妥类分类及作用与用途比较,镇静、催眠、抗惊、麻醉，主要取决于剂量（剂量依赖性）,剂量：小 大,作用：镇静、催眠 抗惊厥 麻醉 致死（呼吸中枢麻醉）,部位：皮层、网构 运动区 除延脑外 全脑,【药理作用】,抑制作用为其抑制部位逐渐扩大，不是部位的转移，为量变质变过程,剂量：小 大（量变）,作用：治疗 中毒（质变）,1.镇静、催眠,小剂量镇静：,缓解焦虑、烦躁不安状态。,中剂量催眠:,缩短入睡时间，减少觉醒次,数、延长睡眠时间,缺点：,可缩短REMS，改变正常睡眠模式，停药REMS易反跳性延长，多梦,易产生耐受性和依赖性；诱导肝药酶,过量可产生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）,故不作常规镇静催眠,2.抗惊厥,大于催眠剂量的巴比妥类,可保护动物 耐受10倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。,临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥,3.麻醉,如硫喷妥钠静脉注射可产生短暂的麻 醉,作用,【作用机制】,激活,GABA,A,受体,引起蛋白质性离子通道构型改变，延长,Cl,-,通道开放时间，促进,Cl,-,内流，引起膜的超极化,2.,减弱或阻断谷氨酸作用于相应受体所导致的受体去极化作用，兴奋性,与,BDZ,类药物不同，巴比妥类主要延长,CI,-,通道的开放时间（而不是增加,Cl,-,通道开放的频率）,【体内过程】,特点:,1.,易吸收、分布，,容易通过胎盘和血脑屏障,2.,脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝脏代谢，故其作用持续时间短,脂溶性相对较低的（如苯巴比妥）以原形从肾脏排泄。,脂溶性最高 硫喷妥钠维持时间短，为再分布（re-distribution),3.,苯巴比妥等中毒时可,碱化尿液,促进其排泄,【不良反应】,1.,后遗效应,服用催眠剂量的巴比妥类,次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“宿醉”（hangover）。驾驶员和从事高空作业人员应警惕,2.,耐受性,短期反复服用产生,表现为药效逐渐降低，需加大剂量才能维持原来的作用,原因：神经组织对巴比妥类产生适应性,诱导肝药酶加速自身代谢,3.依赖性,长期连续服用产生,导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断症状,4.影响呼吸系统,催眠量：对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量,大剂量：明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比,静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。深度呼吸抑制为致死直接原因,5.其他,(1)过敏反应：荨麻疹、血管性水肿及哮喘等,(2)肝功能损害及肝小叶坏死,(3)妊娠、分娩期和哺乳期妇女不用（透过胎盘、乳汁分泌）,【,中毒和解救,】,中毒:,10倍于催眠剂量中毒,表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、,体温降低、休克、肾功能衰竭,中毒解救,：,维持呼吸循环功能：呼吸兴奋药（贝美格、洛贝林），清除毒物，,碱化尿液,，对症处理，血液透析等,【,药物相互作用,】,苯巴比妥是肝药酶诱导剂（CYP3A4,2C19）,，提高肝药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢,【临床应用】,镇静、催眠,因本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且较易发生依耐性，故目前已很少应用,2.,抗惊厥,用于小儿高热惊厥、破伤