ICU患者免疫平衡—挑战与对策

,单击此处编辑母版标题样式,2021/3/2,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/2,*,ICU,患者的免疫平衡,挑战与对策,2021/3/2,1,一、免疫学基础,（一）,.,对免疫的认识,机体识别和清除抗原性物质,以维护机体内环境相对稳定所发生的一系列反应,.,免疫系统的组成,中枢淋巴器官：骨髓、胸腺,外周淋巴器官：脾、淋巴结、粘膜相关淋巴组织,免疫活性细胞：淋巴系（,T,、,B,、,K,）、髓系细胞等,体液免疫物质：免疫球蛋白、淋巴因子、补体、溶菌酶等,2021/3/2,2,（二）抗传染性免疫的发生发展,细菌或病毒的致病性：侵袭力、毒力；,细菌的数量和定位；,机体自身的免疫力,。,2021/3/2,3,早期免疫学是在与传染病斗争中发展起来的；,从抗传染性免疫,-,研究免疫性疾病，从免疫生理到免疫病理；,危重病领域免疫相关问题？,反复感染；严重脓毒血症,2021/3/2,4,（三）免疫的基本功能,功能,正常免疫反应,异常免疫反应,过高反应,过低反应,防御传染,自身稳定,免疫监视,抗御病原体侵袭,消除衰老或损伤细胞,消除突变细胞,变态反应,自身免疫病,反复传染,肿瘤,2021/3/2,5,从免疫生理到免疫病理，免疫也和其他事物一样，具有两重性。,免疫不但能保护机体、防治疾病，也能损害机体、引起疾病。,对机体的利与害需依据监测结果，予以平衡。,2021/3/2,6,（四）影响免疫的因素,1,、,内在因素：,遗传：种系、个体差异与免疫缺陷；,年龄：新生儿、老年人生理特点；,神经,-,内分泌激素：精神情绪、激素,(,皮质激素,ACTH,、甲状激素、糖尿病,),；,营养,:,2,、外在因素,自然环境；,电离辐射；,社会因素。,2021/3/2,7,ICU,特殊环境因素,1.,疾病本身：休克及严重创伤打击带来的低下因素；感染及中枢损伤带来的调节紊乱；,2.,治疗环境及手段的影响：疾病威胁及重症环境带来的持续应激因素；介入治疗破坏非特异性天然屏障；,3.,特殊对象：老年患者是重症病人的主要群体；严重感染,-,脓毒血症是主要收治病种。,2021/3/2,8,二、,ICU,里的所见所闻,2021/3/2,9,ICU,内重症患者存在身体、心理的恶性刺激因素，因而神经,-,内分泌,-,免疫功能紊乱现象普遍，生理自卫反应能力降低，非特异性免疫功能和细胞免疫功能多低下，自稳态水平不足。尤其老年患者易出现反复肺部感染，心肺功能负担重，代偿不全等问题。,2021/3/2,10,免疫低下,-,细菌反复入侵,免疫紊乱,-,免疫病理损害,免疫攻击,-,炎症坏死病变，细胞损害。,自身稳定丧失,-,自体免疫病变。,2021/3/2,11,病例,1,：,患者男性，,86,岁，间断咳痰十天，纳差伴精神差一周入我院消化内科，,X,片提示右下肺炎，该科继续以“胃肠功能紊乱”给予奥美拉唑及对症补液等支持处理。入科第三日痰多且不易咳出，,SPO,2,下降至,40%-70%,，伴意识不清转,ICU,。查体：,T=38,，,P=130,次,/,分，,R=30,次,/,分，,BP=70/40mmHg,，双肺呼吸音粗，广泛痰鸣音，肠鸣音弱；动脉血气,PH 7.32,，,PCO,2,2.71 kpa,，,PO2 5.78kpa, BE -19.8,。诊断,1.,呼吸功能衰竭，,2.,肺部感染，,3.,循环功能不全，,4.,胃肠功能不全，,5.,代谢性酸中毒。立即予以气管插管、呼吸机辅助支持、抗感染、容量支持，并予以支气管纤维内窥镜盥洗及深部取痰培养等处理。,经积极处理，患者生命体征及各化验指标恢复正常，心肝肾功能维持较好，肺部感染情况有所改善。但目前已住院,3,月，肺部感染反复，痰培养多种耐药细菌生长（液化沙雷、鲍曼不动）并耐药，至难以脱机；胃肠功能不全，空肠鼻胃管肠内及肠外营养治疗不能完全纠正低蛋白血症，细胞免疫功能低下，替补治疗压力较大。,2021/3/2,12,病例,2,：患者男性，,38,岁,诊断：多发伤 创伤失血性休克、腹膜后血肿、肠挫伤、肾挫伤、骨盆粉碎性骨折、左胫腓骨粉碎开放型骨折、中等量胸腔积液、轻度肺挫伤。,伤后,3,小时经急诊收入,ICU,。经予以抗休克，支持及对症治疗，内脏伤无进一步发展，伤后病情稳定转骨科行骨科手术。,术后第,4,日患者无明显诱因情况下，出现逐渐加重的呼吸困难、发音障碍、四肢无力，伴有多汗、心率增快、,失眠、胃储留等植物神经功能紊乱表现。再入,ICU,，经脑脊液等检查证实为“格林巴利综合征”。后经免疫球蛋白冲击及呼吸支持等治疗，患者病情缓解脱机出科。,2021/3/2,13,病例,3,：患者男性，,29,岁,主诉：反复颈部淋巴结肿大,3,年余，畏寒、发热一月余,.,2007,年,8,月发现左颈部包块，行包块切除、局部淋巴结清扫，病理示：淋巴结及周围软组织结核，行,18,个月抗痨治疗（异烟肼、利福平、乙胺丁醇），,2009,年,1,月份又出现右颈部包块，再行三个月,3,联抗痨，无发热病史。,2009,年,12,月,24,日突然出现寒颤、高热，无咳痰、腹痛、腹泻等。此后每日发热，体温,38.7-40,度。血象不高，肥达外菲、,AFP,、,CEA,、,HIV,阴性；,CT,检查示：鼻咽右侧壁增厚、块影，右颈部多发淋巴结融合占位，双肺多发病灶，鼻咽癌转移？经活检为慢性炎症。,转传染科再次抗痨治疗,20,余天，仍间歇高热，并出现皮肤巩膜黄染、黑便，血色素、血小板进行性下降，白细胞低，合并腹痛、呕吐，一般情况日差，,1,月,31,日转,ICU,。,2021/3/2,14,查体及辅助检查,体温：,39.7,度，呼吸：,21,次,/,分，鼻导管吸氧，,SPO2,：,90%,，,FIO2,：,29%,，血压：,124/80mmHg,，心率：,134,次,/,分，,GCS,：,15,分,精神差，消瘦，左颌下触及数个黄豆大淋巴结，质中等，光滑，活动度好，心界不大，心音有力，心律齐，双肺呼吸音低，腹软，肝脾肋下,1,、,3cm,，轻压痛，腹膨隆，双下肢无浮肿。,B,超检查：肝肿大并多发片状增强回声；胆囊壁增厚；脾中度肿大，脾周低回声区；大量腹水，右侧胸腔积液；胰周、腹膜后多发肿大淋巴结,。,首次骨髓穿刺示：粒细胞增生降低。,血常规：,WBC,：,3.4*10,9,/l,，中性：,67%,，,HB,：,83g/l,，网织红：,2.8%,，,PLT,：,50*10,9,/l,；,肝功能：,ALB,：,32g/l,，总胆：,74.4mmol/l,，直胆：,66.6mmol/l,，甘油三脂：,5.52mmol/l,；,细胞免疫,NK,：,5.8%,（,9.19-22%,）；,铁蛋白：,215000ng/l(15-300ng/l),；,2021/3/2,15,初步诊断,1.,发热原因待查：癌性发热？,(,肝脏、腹膜后淋巴结转移癌？胸腔转移癌并右侧胸腔积液,?,淋巴瘤、鼻咽癌？,),2.,肺部感染,3.,颈部淋巴结结核术后,2021/3/2,16,治疗（一）,对症支持、保肝、退黄、补液、,PET-CT,检查：,1,、右侧鼻咽侧壁增高，,FDP,代谢轻度增高：多考虑炎症；,2,、右侧颈部、纵隔内及腹膜后肿大淋巴结、肝脏、脾脏、骨髓，,FDP,代谢增高，多考虑感染性病变；,3,、慢性胆囊炎；,4,、胸腹腔大量积液,.,加强抗感染及支持力度。,2021/3/2,17,综合治疗疗效不佳，一般情况日差，高热持续，出现呼吸、循环及肾功能不全。,反复骨髓检查提示：从粒系增生不良转为粒、红增生活跃，并有中毒颗粒及细胞畸形等，并发现吞噬有红细胞、血小板的吞噬细胞。,2021/3/2,18,2021/3/2,19,2021/3/2,20,治疗（二）,考虑为“嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症”,调整治疗方案，加用免疫抑制治疗,甲强龙,500mg,静滴,1/,日,丙种球蛋白,25g,静滴,1/,日,环孢霉素,100mg 2/,日,环磷酰胺,600mg,静滴,后期加用,-,依托泊苷,2021/3/2,21,4,月,14,日再次出现发热，体温,39,度，多器官功能衰竭，当日,20,：,10,死亡。,2021/3/2,22,病例,4,：,患者男性，,20,岁,2013-11-13,入感染科，,40,天前左侧面瘫，并出现发热，有双下肢散在结节样皮疹，无咳痰、腹泻等伴随，它院检查,WBC=5.56*10,9,/L,，中性粒,53%,，淋巴,25.9%,，,单核,20%,；,B,超示肝右叶多发片状低密度灶，予以抗病毒及抗细菌治疗无效，体温波动在,38.8-40,度。,入院检查：心率,130-150,次,/,分，呼吸,21,次,/,分；全血象低（,WBC=2.16*10,9,/L;HB=106g/L;PLT =93*10,9,/L,）,;,肝功异常（白蛋白,29g/L,、谷丙及谷草转氨酶,77-98U/L,）；骨髓检查：粒、红细胞比例降低。,予以抗感染及四联抗结核治疗，每日发热未改善。,B,超及,CT,示,1.,肝脏弥漫性病变,(,穿刺病理诊断：肝细胞大片变性坏死，急性及慢性炎细胞浸润，伴胆小管增生,),2.,胸及心包积液（漏出液）；,2021/3/2,23,转,ICU,，查：精神差，贫血貌，心率,130-159,次,/,分，呼吸,21,次,/,分，血压,81/50mmHg(,多巴胺维持,),；,CT,示肝脏弥漫性病变，多浆膜腔积液（盆腔，心包，双肺感染并胸腔积液）；,铁蛋白：,1500ng/l(15-300ng/l),；,细胞免疫,NK:6.7%,主要症状为持续高热，多器官功能不全并多浆膜腔积液。,ICU,予以积极抗感染、抗炎症介质（乌斯他丁、痰热情、血必净）、器官功能支持等综合措施无明显效果，很快进展为中枢、呼吸、循环衰竭死亡。,2021/3/2,24,免疫低下,-,细菌反复入侵,原发感染部位,ICU内主要是肺部,构成比：,肺炎,40%,腹腔内感染,20%,导管和原发性菌血症,15%,泌尿系感染,10%,2021/3/2,25,各种病原菌所致脓毒症患者例数逐年升高,2021/3/2,26,脓毒症的病原微生物学特征,严重脓毒症病原菌,革兰阴性菌（,70%,）,革兰阳性菌 （,30%,）,真菌,约,1/3,的脓毒症找不到明确的致病菌,Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10,Brun-Buisson C, et al. Intensive Care Med, 2004,30:580-8,2021/3/2,27,革兰阴性菌血流感染相关的危险因素,长期住ICU、使用广覆盖抗生素、,慢性阻塞性肺疾患,使用H,2,受体阻滞剂、胃肠功能紊乱的免疫低下者,腹腔及脏器感染、内脏穿孔,停留尿管,肝硬化、糖尿病、中性粒细胞减少症等,2021/3/2,28,G+,菌感染,植入静脉导管等机械装置,烧伤、皮肤及上呼吸道黏膜感染初期,中性粒细胞减少症,静脉吸毒等,革兰阳性菌血流感染相关的危险因素,2021/3/2,29,长期使用广谱抗生素,免疫力低下，中性粒细胞减少症等,真菌血流感染相关的危险因素,2021/3/2,30,局部炎症,全身炎症,适度反应,免疫反应紊乱,MODS,、,MSOF,痊愈,感染,严重脓毒症、,DIC,、脓毒性休克,凝血紊乱,免疫反应紊乱在脓毒症发病过程中起关键作用,失控的全身炎症反应可造成免疫紊乱,免疫紊乱导致严重脓毒症、,DIC,，脓毒性休克，甚至,MODS,、,MSOF,2021/3/2,31,脓毒症,化学物质：自由基、蛋白酶,物理损伤：机械、热力,抗 体,补 体,细胞膜损伤,细胞坏死,炎症反应,MO,NK,CD8,Th1,TNF,颗粒酶,FasL,非细胞膜损伤,细胞凋亡,1. Oberholzer et al. Apoptosis in sepsis: a new target for therapeutic exploration. FASEB J. 15:879-892 (2001),特异性免疫功能下降,脓毒症炎症反应及特异性免疫功能下降同时存在,2021/3/2,32,研究发现,G,+,细菌感染,的患者与,G,-,细菌感染患者相比，外周血中,CD4,+,、,CD8,+, NK,和,T,淋巴细胞数量明显减少，并且免疫功能的恢复也较慢。,研究发现，患者免疫损伤与感染部位有关，,肺部感染,导致的严重脓毒症患者与腹部感染相比，外周血中,CD4,+,、,CD8,+,、,NK,细胞和,B,淋巴细胞明显减少。,2021/3/2,33,长期低免疫状态是大部分脓毒症患者的死亡原因,34,Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach.,Lancet Infect Dis 2013;13: 26068,图示：脓毒症患者可能的炎症反应类型,大多数脓毒症患者是同时患有多种疾病的老年人，其炎症反应特点是高炎反应阶段减弱或缺失，并迅速发展为免疫受损状态，多死于院内感染和病毒激活。,2021/3/2,34,免疫治疗,-,脓毒症治疗的重要方法,免疫治疗可增强脓毒症患者的免疫功能，改善生存。,35,常规治疗 免疫治疗,免疫功能（单位）,Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach.,Lancet Infect Dis 2013;13: 26068,图示：脓毒症的免疫治疗：一种新疗法,2021/3/2,35,反应平衡,病原体清除,组织恢复,完全恢复,传入迷走神经,传出迷走神经,宿主细胞,先天性免疫反应,细胞因子释放抑制,通过免疫细胞上的,a7,胆碱能受体,过度炎症反应,细胞因子调节机制,凝血激活,补体激活,免疫抑制,TLR,信号抑制,免疫细胞凋亡,早期死亡,急性器官功能障碍,晚期死亡,继发再次感染,PAMPs,TLRs,DAMPs,M,受体,脾,反应失衡,脓毒症发生的中心环节,促炎反应和抗炎反应机制的失衡,van der Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-43,2021/3/2,36,免疫支持及调节手段,中枢神经,-,内分泌稳定的重要性,1.,乐观情绪；,2.,适时选用镇静剂。,免疫相关激素的功能监测及调节。,营养支持。,中医中药调理：阴阳平衡，扶正祛邪，调节内分泌功能,1.,针刺大椎、命门、足三里等穴位能明显提高单核,-,吞噬细胞系统免疫功能；,2.,补气药如党参、黄芪、灵芝等有增强吞噬细胞数量和吞噬功能的作用。,2021/3/2,37,人工被动免疫,1,免疫增强：胸腺肽、免疫球蛋白、卡介苗制剂（抗原和佐剂）,;,2,免疫抑制：抗淋巴细胞丙种球蛋白。,免疫抑制因子,1.,放射线、烧伤、营养不良及大量使用皮质激素，以及细胞毒性药物都对巨噬细胞功能有抑制作用，也可间接损害免疫淋巴细胞；,2.,抗巨噬细胞免疫血清、抗淋巴细胞免疫血清、抗肿瘤坏死因子血清等，如抗肿瘤坏死因子介质血清对类风湿性关节炎的控制作用；,3,抗细胞因子的单克隆抗体。,2021/3/2,38,T,1,（日达仙）治疗严重脓毒症有效性研究,W,u J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,2021/3/2,39,中山大学附属第一医院牵头，联合广东省,6,家医院开展了一项前瞻性、对照、单盲、多中心随机临床试验。,中山一院、中山四院、中山六院、中山肿瘤、佛山医院、广州市一,总,病人数,: 367,人,研究期：,2008,年,5,月,12,日至,2010,年,12,月,22,日被诊断为严重脓毒症并入,住,ICUs,的患者入选本试验。,本试验在,ClinicalTrials.gov,网站上进行了注册，编号,NCT00711620,。,研究概况,W,u J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,2021/3/2,40,研究设计,W,u J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,361,例入住,ICU,的严重脓毒症患者,随机化,（,1:1,）,干预组（,n=181,例）：,T,1 +,传统治疗,。,第,1-5,天，,T,1,1.6mg,，,SC,，,Q12H,；第,6-7,天，,T,1,1.6mg,，,SC,，,QD,对照组（,n=180,例）：安慰剂,+,传统治疗,。,0,天,7,天,14,天,21,天,28,天,28,天全因死亡率,主要研究终点,3,天,次要研究终点,3,天和,7,天时的,SOFA,、,mHLA-DR,和,CD,4+,/CD,8+,2021/3/2,41,基线特征,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,表,1,两个试验组的基线特征,对照组,T,l,组,P,值,n,180,181,年龄（岁）,66.4,士,12.6,64.7,士,14.5,0.46,年龄组,0.79,50,岁,21(11.7%),24(13.3%),50,一,60,岁,39(21.7%),45(24.9%),61,一,70,岁,39(21.7%),39(21.6%),71,一岁,81(45.0%),73(40.3%),男性,131(72.8%),141(77.9%),0.26,女性,49(27.2%),40(22.1%),BMI,22.0,士,3.0,22.2,士,3.1,0.48,基线功能障碍的器官数目,0.97,1,32(17.8%),29(16.0%),2,75(41.7%),77(42.5%),3,45(25.0%),48(26.5%),4,18(10.0%),19(10.5%),5,10(5.6%),8(4.4%),急性生理和慢性健康,评分,21.6,士,7.7,22.3,士,6.7,0.35,序贯器官功能衰竭评分,7.7,士,3.9,7.9,士,3.6,0.65,呼吸系统,2.6,土,1.0,2.7,士,0.9,0.22,凝血,0.8,士,1.1,1.0,士,1.2,0.17,心血管系统,1.4,士,1.6,1.2,士,1.5,0.4,肝脏,0.6,土,0.9,0.5,士,0.8,0.38,神经系统,1.3,士,1.4,1.4,士,1.4,0.69,竖脏系统,1.0,士,1.3,1.0,士,1.4,0.85,首个器官功能障碍至入选试验的平均时间,28.0(15.0,一,8.0),42.0(24.0,一,72.0),0.003,2021/3/2,42,基线特征,W,u J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,表,2,感染部位和原因以及严重脓毒患者适当的抗生素治疗,对照组,(n,180),Tal,组（,n=181),P,值,感染部位,肺部,133(73.9%,）,136(75.10%,）,0.79,腹部,48(26.7%),51(28.2%),0.75,泌尿道,5(2.8%),2(1.1%),0.28,血培养阳性,10(5.6%),11(6.1%),0.83,其他,18(10.0%),16(8.8%),0.71,病原菌结果,0.99,单纯革兰氏阴性菌,47(26.1%),51(28.2%),单纯革兰氏阳性菌,15(8.3%),14(7.7%),单纯真菌,22(12.2%),21(11.6%),混合,57(31.7%),56(30.9%),培养阴性,39(21.7%),39(21.6%),微生物种类,革兰氏阳性菌,金黄色酿脓葡萄球菌,7(3.9%,）,9(5.O%),0.62,其他类型的葡萄球菌,9(5.0%,）,12(6.6%),0.51,肠球菌,22(12.2%),23(12.7%),0.89,其他革兰氏阳性菌,18(10.0%),14(7.7%),0.45,革兰氏阴性菌,克雷白氏杆菌,18(10.0%),22(12.2%),0.51,大肠杆菌,25(13.9%),23(12.7%),0.74,假单胞菌,32(17.8%),32(17.7%),0.98,不动杆菌,8(4.4%,）,15(8.3%),0.14,肠杆菌,4(2.2%),4(2.2%),1,其他革兰氏阴性菌,14(7.8%),16(8.8%),0.71,2021/3/2,43,基线特征,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,表,3,实验室指标的基线水平,对照组,胸腺肽,al,组,P,值,mHLA,一,DR(%),中值,(IQR),58.0(33.9-83.0),47.1(26.4-71.1),0.02,mHLA,一,DR,组,30%,（,n,%),36(20.3%),50(27.6%),30%-,45%,（,n,%),29(16.4%),32(17.7%),45-,85%,（,n,%),70(39.6%),71(39.2%),85%,（,n,%),42(23.7%),28(15.5%),CD,4+,CD,8+,中值,(IQR),1.95(1.18-3.30),1.87(1.1-3.22),0.64,WBC(xl0,9,),中值水平,14.3(10.1-17.9),14.4(9.4-19.3)0,78,0.78,嗜中性粒细胞（,%WBC),中值,(IQR),85.1(80.2-90.7),86.5(80.8-91.0),0.49,琳巴细胞（,%WBC),中值,(IQR),9.5(6.0-15.3),8.9(5.0-14.1),0.23,单核细胞,(%,）,中值,(IQR),4.80(3.30-7.30),4.95(2.80-7.30),0.66,乳酸盐（,mmol/L,）,中值,(IQR),2.1(1.4-3.4),2.1(1.3,一,3.1),0.86,CD,：分化抗原；,IQR,：四分位距；,mHLA-DR,：单核细胞人类白细胞抗原,-DR; WBC,：白细胞,2021/3/2,44,基线特征,W,u J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,除,首个器官功能障碍至入选试验的平均时间和中位,m HLA-DR,（,%,）外，,两组患者超过,80,个的基线特征具有可比性,，包括人口学、疾病、相关治疗以及实验室检查等。,2021/3/2,45,表,4,主要结局和预测,对照组（,n=180),胸腺肤,al,组（,n=181),P,值,28,天死亡率,63(35.0%),47(26.0%),0.062,院内死亡率,71(39.4%),52(28.7%),0.032,ICU,内死亡率,48(26.7%),35(19.3%),0.098,通气时间,中值,(IQR),6.0(2.0-14.0),7.0(3.0-13.0),0.742,ICU,住院时间,中值,(IQR),10.5(5.0-20.5),11.0(7.0-20.0),0.254,无通气天数*,中值（,95%CI,）,13.0(7.0-18.0),18.0(15.0-21.0),0.077,非,ICU,住院天数*,中值（,95%CI,）,5.0(0.3-10.7),10.0(6.8-15.0),0.235,*,：在,28,天试验期中患者存活且不使用机械通气及,ICU,的住院天数,CI,可信区间；,IQR,：四分位距,研究结果：主要研究终点,W,u J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,T 1,组患者的,28,天全因死亡率较对照组降低,9.0%,，具有临界,P,值,2021/3/2,46,研究结果：主要研究终点,W,u J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,秩和检验,T 1,组患者的存活时间较对照组更长，,P=0.049,-,Ta1,组,-,对照组,2021/3/2,47,研究结果：主要研究终点的亚组分析,W,u J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,对所有预设亚组进行分层检验，,T 1,具有改善临床转归的趋势,0.85(0.51,1.42),0.49(0.21,1.17),0.80(0.46,1.38),0.62(0.25,1.58),0.75(0.54,1.03),0.56(0.29,1.11),0.82(0.54,1.27),0.70(0.37,1.31),0.73(0.53,1.00),0.92(0.52,1.64),0.68(0.42,1.04),0.71(0.40,1.26),0.74(0.55,1.00),0.66(0.37,1.17),0.83(0.57,1.20),0.77(0.57,1.06),0.46(0.25,0.86),0.91(0.63,1.32),0.76(0.55,1.04),0.72(0.49,1.05),0.84(0.47,1.48),0.75(0.55,1.03),0.51(0.26,0.98),0.87(0.61,1.24),0.77(0.56,1.05),0.72,0.64,0.66,0.52,0.07,0.66,0.16,Ta1,组 对照组,16/36,11/29,21/70,12/42,22/83,26/68,15/29,20/83,29/77,14/20,21/77,42/103,22/55,41/125,44/131,19/49,19/59,44/121,19/50,6/32,17/71,5/28,10/67,28/89,9/25,16/72,23/93,8/16,16/89,31/92,11/60,36/121,34/141,13/40,11/57,36/114,MHLA-DR,30%,30%-,45%-,85%,Total,APACHE,评分,S19,20-29,30,Total,SOFA,评分,8,7-12,12,Total,近期手术史,有,无,总计,癌症史,有,无,总计,性别,男性,女性,总计,年龄,60,60,总计,在预设亚组中分析,28,天内的全国死亡率和死亡风险,。,APACHE,急性生理和慢性健康评估：,CI,可信区间；,HLA-DR,人白细胞抗原,-DR,；,SOFA,序贯器官衰竭评估；,Tal,，胸腺肽,al,。,亚组,Tal,组 对照组 相对风险（,95%CI,）,P,值,2021/3/2,48,研究结果：主要研究终点的亚组分析,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,对所有预设亚组进行分层检验，,T 1,具有改善临床转归的趋势,0.85(0.51,1.42),0.49(0.21,1.17),0.80(0.46,1.38),0.62(0.25,1.58),0.75(0.54,1.03),0.56(0.29,1.11),0.82(0.54,1.27),0.70(0.37,1.31),0.73(0.53,1.00),0.92(0.52,1.64),0.68(0.42,1.04),0.71(0.40,1.26),0.74(0.55,1.00),0.66(0.37,1.17),0.83(0.57,1.20),0.77(0.57,1.06),0.46(0.25,0.86),0.91(0.63,1.32),0.76(0.55,1.04),0.72(0.49,1.05),0.84(0.47,1.48),0.75(0.55,1.03),0.51(0.26,0.98),0.87(0.61,1.24),0.77(0.56,1.05),0.72,0.64,0.66,0.52,0.07,0.66,0.16,Ta1,组 对照组,16/36,11/29,21/70,12/42,22/83,26/68,15/29,20/83,29/77,14/20,21/77,42/103,22/55,41/125,44/131,19/49,19/59,44/121,19/50,6/32,17/71,5/28,10/67,28/89,9/25,16/72,23/93,8/16,16/89,31/92,11/60,36/121,34/141,13/40,11/57,36/114,MHLA-DR,30%,30%-,45%-,85%,Total,APACHE,评分,S19,20-29,30,Total,SOFA,评分,8,7-12,12,Total,近期手术史,有,无,总计,癌症史,有,无,总计,性别,男性,女性,总计,年龄,60,60,总计,在预设亚组中分析,28,天内的全国死亡率和死亡风险,。,APACHE,急性生理和慢性健康评估：,CI,可信区间；,HLA-DR,人白细胞抗原,-DR,；,SOFA,序贯器官衰竭评估；,Tal,，胸腺肽,al,。,亚组,Tal,组 对照组 相对风险（,95%CI,）,P,值,2021/3/2,49,研究结果：不良事件,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,T 1,组和对照组在实验室检查和全因器官或系统损伤方面无差异,未发现,T 1,相关性不良事件，无患者由于不耐受或不良事件而停止治疗,表,6,实验室安全检测异常值和全因器官和系统操作患者出现的频率,对照组 数量（,%,）（,n=180,）,胸腺肽,al,组 数量（,%,）（,n=181,）,P,值,实验室安全检测,ALT,（,U/L,）,43(23.9,）,38(21.0),0.51,AST,（,U/L,）,44(24.4),43(23.8),0.88,低血糖症,9(5.0),8(4.4),0.79,血红蛋白（,g/L,）,23(12.8),27(14.9),0.56,血小板（,10,3,/mm,3,）,77(42.8),67(37.0),0.26,肌酐（,mmol/L,）,12(6.7),18(9.9),0.26,SOFA,组成分数*,呼吸系统,27(15.0),24(13.3),0.64,凝结系统,52(28.9),48(26.5),0.62,心血管系统,21(11.7),28(15.5),0.29,肝脏系统,25(13.9),21(11.6),0.51,神经系统,22(12.2,）,14(7.7),0.15,肾脏系统,19(10.6),26(14.4),0.27,*,：治疗期间,SOFA,组成评分降低基础上的器官和系统损伤，,ALT,：氛基转移酶：,AST,：天科氨酸转移酶；,SOFA,：序贯器官功能衰竭评分,2021/3/2,50,结 论,T1,（日达仙）与传统药物联合治疗可能有效,改善,严重脓毒症患者的预后,W,u J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,2021/3/2,51,述评：免疫治疗是脓毒症新的,治疗方向,P,ayen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 118,2021/3/2,52,临床启示,免疫治疗为脓毒症治疗带来新希望,研究得到的中等程度的转归获益，可能与研究的几个局限性有关,“在传统药物治疗的基础上，,T1,可能会有效改善严重脓毒症目标人群的预后”这一结论，需要大规模的的多中心研究来证实,W,u J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,P,ayen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 118,2021/3/2,53,免疫支持及调节是,ICU,综合治疗，提高生存率和缩短住院时间的重要手段之一。,2021/3/2,54,例：病毒感染后的致病性及免疫变化,对细胞的致病作用,1.,杀伤细胞,-,在细胞内复制增殖并阻断细胞自身合成代谢，而至细胞死亡；,2.,细胞膜生成新抗原,-,致机体发生自我攻击；,3.,细胞恶性转化,-,在胞膜胞核上生成肿瘤抗原而致细胞癌变；,4.,细胞染色体畸变及阻止细胞分裂,-,致遗传特性改变或终止细胞分裂，可能造成胎儿畸形。,2021/3/2,55,病毒的免疫性,1.,抗病毒的非特异性免疫力,细胞的不感受性和非容纳性,病毒侵犯宿主需要胞膜上存在易感受体，如人一般不受某些动物和病毒的感染，即因人体缺乏相应抗体，成为不感受性；病毒对各种组织细胞有不同亲嗜性，如嗜神经病毒，嗜呼吸病毒（有受体，胞内有容纳其生存的合适条件），缺乏这些则为非容纳性细胞。,细胞吞噬作用,巨噬细胞对病毒有较强吞噬力,，病毒被围困其内可被灭活；故能清除血中的病毒和防止其侵蚀器官。但当单核吞噬系受损、营养缺乏、体弱或病毒量多及毒力强时，病毒也能在巨噬细胞中增殖和散布传染。,2021/3/2,56,病毒的免疫性,2.,抗病毒特异性免疫力,特异性抗体：病毒的抗原性强，感染约一周后体内产生抗病毒特异性抗体，这类抗体与病毒结合后，能清除病毒的传染性，如中和抗体,IgM,、,IgG,、,IgA,，主要作用是防止病毒通过血清传播。,特异性细胞免疫的作用：是依靠特异的致敏淋巴细胞（,TC,）和激活的巨噬细胞，主要功能在于监督和排除,”,非己,”,异物或抗原性已改变的宿主细胞，以及清除细胞内的病毒等。,2021/3/2,57,病毒的免疫病理损害,病毒感染的损害既有直接杀伤细胞作用，也有不少是由宿主机体与病毒抗原间发生免疫病理反应所致。主要损害有：,1.,抗体引起细胞破坏；,2.,细胞免疫致炎性坏死病变；,3.,病毒感染所致的自身免疫损害，如肾小球肾炎、甲状腺炎、类风湿关节炎；,4.,破坏或压制免疫系统功能，削弱免疫监督作用，致免疫失衡，自身攻击。,2021/3/2,58,嗜血细胞综合征（,VAHS,）,即,“,嗜血细胞淋巴组织细胞增生症（,HLH,）,”,是以过度炎症反应综合征为共同临床表现的一组疾病,，,由原发或继发因素引发机体免疫功能紊乱，导致活化的淋巴细胞和组织细胞过度增生，大量细胞因子释放，进而引起多脏器严重受损，临床表现包括发热、肝脾肿大，白细胞减少等，伴肝功异常、高脂血症、低纤维蛋白血症等，骨髓中出现巨噬细胞吞噬现象是典型表现之一。组织学见大量淋巴细胞，成熟巨噬细胞，组织细胞侵润骨髓及其他脏器。,临床表现多样，诊断困难，进展较快，死亡率很高。,2021/3/2,59,流行病学,以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性,HLH(FHL),的年发病率约为,0.12/1O,万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为,45,。,2021/3/2,60,除儿童期发病的家族性,HPS,（,FHL,）等外，还有原发,或继发性。继发性,HPS,常见病因为感染、药物、红斑狼疮、实体瘤和血液系肿瘤及免疫缺陷等，故一旦,HPS,诊断确定，应严格探究潜在疾患。,感染相关的,HPS,（,IAHS,）中多见病毒（尤其,EB,病毒）和细菌感染；血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起,HPS,的恶性淋巴瘤有外周,T,细胞淋巴瘤，,NK,细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻,T,细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤（,T-,和,B-,细胞型），,Ki-1,阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病样,T,细胞淋巴瘤和进展性,NK,细胞白血病,.,病 因,2021/3/2,61,分类,一类为原发性或家族性,后者称家族性,HPS,，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关。,二类为继发性，可由感染（,infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS,）及肿瘤（,malignancy-associated hemophagnocytic syndrome,MAHS,）所致。感染相关,HPS,多与病毒感染有关，称病毒相关性,HPS,（,VAHS,）。,2021/3/2,62,已知,EB,病毒感染占继发感染因素的首位，研究发现,EB,病毒感染,T,细胞后表达,EB,病毒潜在膜蛋白,I,（,LMP1,），后者通过,TNF,相关因子和核因子途径分泌大量,TNF,、,INF,等，导致,HLH,发生。,2021/3/2,63,诊断标准,发热超过,1,周，高峰,38.5,；,肝脾肿大伴全血细胞减少（累及,2,个细胞系，骨髓增生减低或增生异常）；,肝功能异常（血,LDH,正常均值,3SD,，一般,1000U,L,）及凝血功能障碍（血纤维蛋白原,1.5g,L,），伴高铁蛋白血症（正常均值,3SD,，一般,1000ng,ml,）；,噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞,3,，或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的组织学表现。,2021/3/2,64,诊断标准（以下,8,项占,5,项）,发热持续时间,7,天，最高体温,38.5,；,外周血两或三系减少、骨髓增生减低或增生异常,有肝损伤证据，脾大；,高甘油三脂，低纤维蛋白原血症；,血清铁蛋白含量,500ng/ml,；,SCD252400u/ml;,NK,细胞活性降低；,骨髓、脾或淋巴结发现嗜血细胞增多。,2021/3/2,65,HLA,的治疗,主要目标是,消除高细胞因子血症,，,控制异常活化的组织细胞、淋巴细胞,，,器官功能支持,等综合措施。,免疫抑制,:,（一）静脉用丙种球蛋白,（二）依托泊苷,（三）糖皮质激素,（四）环孢素等,（五）抗细胞因子的单克隆抗体,2021/3/2,66,继发性,HPS,一是病因治疗，,二,是对,HPS,或高细胞因子血症的治疗对策为,-,免疫抑制疗法,：,大剂量甲基强的松龙冲击；,静滴大剂量丙种球蛋白（多用于,VAHS,）；,抑制,T,细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素,A,或联用,G-CSF,治疗,VAHS,，或抗胸腺细胞球蛋白；,直接拮抗细胞因子的抗,TNF,抗体和,IL-1,受体拮抗剂；,为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括,CHOP,、,CHOPE,方案或缓慢静滴长春新碱。屡报道应用,依托泊甙,（,VP16,）治疗原因不明的重症,HPS,、,EBV-AHS,或,LAHS,奏效。预后分析表明，对于不易与,MH,鉴别的,HPS,患者启用化疗是必需的；,骨髓扫荡性（根治性）治疗和异基因骨髓移植（,allo-BMT,）或外周血干细胞移植治疗,FHL,或耐化疗的,LAHS,或,EBV-AHS,病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗。,肿瘤相关性,HPS,治疗方案,取决于疾病类型,，如,HPS,发生于治疗前的免疫缺陷者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤；如,HPS,发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激素及,VP16,；对进展迅速的,MAHS,则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用前述,HLH94,方案,治疗（,继发性噬血细胞综合征,）,2021/3/2,67,HPS,预后不良，取决于潜在疾患的严重性及细胞因子暴风（,cytokine storm,）强度，约半数死亡。暴发性者病情急剧恶化，,4,周内死亡；生存者,1,2,周血细胞数恢复，肝功能恢复需较长时间（,3,4,周）。,Kaito,等报道,HPS,患者,34,例中,14,例生存，,20,例（,58.5%,）死亡，死亡者中,13,例,(65%),为原因不明的,HPS,。,Wong,等报道,40,例东方人群反应性,RHS,，其中,18,例,(45%),死于,RHS,或潜在疾病的并发症。,Cline,报道,HPS 23,例中,57%,死亡。,血液恶性疾患者中，合并和不合并,HPS,组平均生存期分别为,7,个月,VS 48,个月，呈显著性差异。,T,NK-LAHS,患者预后绝对不良,主要死因为出血、感染、,MODS,和,DIC,。,Elizabeth,等报道,52,例伴,VAHS,的致死性传染性单核细胞增多症,(IM),，认为继发于,EB-VAHS,的骨髓损害（组织细胞吞噬血细胞和骨髓坏死）在导致死亡中起主要作用，死因为继发感染和出血。,预 后,2021/3/2,68,免疫失衡,是,ICU,常见病理生理内容；,免疫调理,是处理棘手危重病问题中必须重视的问题。,2021/3/2,69,感 谢 聆 听,!,70,2021/3/2,70,