第五章药物制剂稳定性与配伍变化

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,Page,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,Page,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,Page,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,单击此处编辑母版标题样式,第五章 药物制剂稳定性与配伍变化,第一节 药物制剂稳定性,1.掌握：,药物制剂稳定性的研究意义及研究范畴,影响药物制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化方法,2.熟悉：,药物制剂稳定性实验方法,制剂中药物的化学降解途径,3.了解：,固体药物制剂稳定性的特点,一、概述,药物制剂的稳定性包括,化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性,三个方面。,化学稳定性,：,指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量,(,或效价）、色泽产生变化。,物理稳定性,：,如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。,生物学稳定性,：,一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。,（一）药物制剂稳定性的概念和研究意义,1.概念：,药物制剂稳定性,系指药物制剂从制备到使用期间保持其物理、化学、生物学和微生物学性质稳定的能力。,2.研究意义：,保证药物制剂的产品质量，保证用药的安全有效,减少因制剂不稳定而导致的经济损失,（二）药物制剂稳定性的研究范畴,药物制剂的稳定性包括化学、物理和生物学三方面,化学稳定性变化：,药物由于水解、氧化等化学降解反应，是药物含量降低、色泽变化、药剂中的药物降解变质。,物理稳定性变化：,物理性能发生变化，如溶液剂出现浑浊、沉淀，乳剂的分层，片剂的崩解等。,生物学稳定性变化：,受微生物污染而导致的腐败、变质等。,（三）研究药物制剂稳定性的任务,研究药物制剂稳定性的任务,：,探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。,具体考察,：,环境因素,（如湿度、温度、光线、包装材料等）和,处方因素,（如辅料、,pH,值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,（四）药物制剂稳定性的化学动力学基础,反应级数,：,研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。,反应级数,是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。,反应级数有零级、一级、,伪,一级及二级反应,，,此外还有分数级反应。,在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、,伪,一级反应处理。,降解速度与浓度的关系：,dC/dt为降解速度；k反应速度常数；,C反应物的浓度；,n,反应级数；,n=,0为零级反应；,n=,1为一级反应；,n=,2为二级反应，以此类推。,- dC/dt=kC,n,零级反应,零级反应,速度与反应物浓度无关，,而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。,零级反应的微分速率方程为：,- dC/dt=k,0,积分得：C=C,0,-k,0,t,C,o,为t=0时反应物浓度；C,为,t时反应物的浓度；,k,o,为,-1,s。,C与t呈线性关系，直线的斜率为- k,o,，截距为C,o,。,复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。,一级反应,一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比,。,其速率方程为：- dC/dt=,k,C,积分式为 : lgC= + lgC,o,式中，k为一级速率常数，其量纲为时间,-1,，单位为S,-1,（或min,-1,h,-1,d,-1,等）。,以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgC,o,。,通常将反应物消耗一半所需的时间为,半衰期（,half life）,，,记作,t,1/2,，恒温时，,t,1/2,与反应物浓度无关。,t,1/2,对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t，恒温时，t也与反应物浓度无关。,t,0.9,k 为一级速率常数,如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。,若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，,故称为,伪,一级反应。,例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用,为伪,一级反应处理。,1. 阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程：,大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。,Arrhenius经验公式： k = A,e,-E/RT,式中, A,频率因子；,E,活化能；,R,气体常数；,K,速度常数,温度对反应速率的影响与药物稳定性预测,上式取对数形式为：,lgk= - E/2.303RT + lgA,或：lgk,2,/k,1,= - E/2.303R(1/T,1,-1/T,2,),温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。,药物稳定性预测,药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是,经典恒温法,，根据,Arrhenius方程以lg,k,对,1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/(2.303R),由此可计算出活化能E。,若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（,k,25,）。由,k,25,可求出分解,10%所需的时间（即t）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。,具体实验：,首先设计好实验温度与取样时间。然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。,以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以,lgC对t作图得一直线，则为一级反应。,再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和,t。,获得预期结果的办法：,精心设计实验,对实验数据进行正确的处理,化学动力学参数（如反应级数、,k,、E、t,1/2,）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理。,（五）制剂中药物的化学降解途径,水解：酯类、酰胺类（碱性酸性，酯酰胺）,氧化：酚、烯醇、芳胺、不饱和键等（金属离子催化）,其他（异构化、聚合、脱羧等）,水解,是药物降解的主要途径，主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。,1.,酯类药物的水解,：,含有酯键药物的水溶液，在,H,+,或,OH,-,或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂,OH,-,易于进攻酰基上的碳原子，而使酰,-,氧键断裂，生成醇和酸，酸与,OH,-,反应，使反应进行完全。,盐酸普鲁卡因的水解，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。,还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。,酯类水解，往往使溶液的,pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。,硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。,属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。,此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。,2. 酰胺类药物的水解,（,1）氯霉素,氯霉素水溶液在,pH7,以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。,pH,的影响：,pH27,，,pH,对水解速度影响不大；,pH 6,， 最稳定；,pH8,，水解加速 。,脱氯的水解作用,温度的影响,氯霉素水溶液,120,C,加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。,光的影响,水溶液对光敏感，在,pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。,（,1）氯霉素,氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。,青霉素类药物的分子中存在着不稳定的,-内酰胺环，在H,+,或,OH,-,影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为,氨苄青霉酰胺酸。,头孢菌素类药物由于分子中同样含有,-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。,（,2）青霉素和头孢菌素类,（,3）巴比妥类,也属于酰胺类药物，在,碱性溶液中容易水解。,有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。,阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。,在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。,另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。,3. 其他药物的水解,氧化,是药物变质最常见的反应,，失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。,药物氧化分解常是,自动氧化,，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。,药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。,氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。,这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。,维生素,C,是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为,2,、,3,二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与,L-,丁糖酸。,在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于,H,+,的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。,芳胺类,如磺胺嘧啶钠,；吡唑酮类如氨基比林、安乃近；,噻嗪类,如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。,这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。,含有碳,-碳双键,的药物如维生素,A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。,易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。,：,一般分光学异构,(optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种,；通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。,其他反应,光学异构化,可分为,外消旋化作用,(racemization)和,差向异构,(epimerization)。,左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。,左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。,差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。,四环素在酸性条件下，在,4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。,毛果芸香碱在碱性,pH时，a-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。,麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁,(ergometrinine)。,光学异构化,有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。,维生素,A的活性形式是全反式(all-trans)。,在多种维生素制剂中，维生素,A除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。,几何异构化,聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。,已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的,-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。,此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。,噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇,400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。,2.聚合(polymerization),对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。,普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。,碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。,（五）药物制剂降解影响因素及稳定化方法,素,pH（pH,m,）和广义酸碱催化（给质子为酸，得质子为碱）,磷酸盐、醋酸盐缓冲液对青霉素类有催化，浓度大、催化强,溶剂（介电常数）：lgk=lgkkZ,A,Z,B,/ ,可知：同电荷（Z,A,Z,B,0）反应， 稳定性（加有机溶剂甘油、乙醇等）,异电荷（Z,A,Z,B,0）反应， 稳定性（加水）；,分子型（Z,A,Z,B,=0）反应， 不影响稳定性。,离子强度（）： lgk=lgk,0,A,Z,B,1/2,表面活性剂：双相作用（月桂醇硫酸钠SLS提高苯佐卡因稳定性；吐温降低V,D,稳定性）,辅料：MS阿司匹林稳定性；PEG氢化可的松,许多酯类、酰胺类药物常受H,+,或OH,-,催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。,pH对速度常数K的影响可用下式表示：,k = k,0,+ k,H,+,H,+, + k,OH,-,OH,-,式中，k,0,-参与反应的水分子的催化速度常数;,k,H,+,，k,OH,-,-H,+,和OH,-,离子的催化速度常数。,在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：,lgk = lgk,H,+,pH,（一）,pH的影响,在,pH很低,时,：,主要是,酸催化,，则上式可表示为：,lgk = lgk,H,+,pH,以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。,在,pH较高,时：,设,K,w,为水的离子积即,K,w,=H,+,OH,-,，,lgk = lgk,OH,- + lgK,w,+ pH,以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH,-,催化。,这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与,pH,关系的图形，这样图形叫,pH-,速度图。,在,pH-,速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定,pH,，以,pH,m,表示。,pH-速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。,某些药物的,pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。,37, 普鲁卡因pH-速度图,pH,m,值,是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。,计算公式：,pH,m,=1/2pK,w,-1/2lgk,OH,-,/k,H,+,实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。,求出各种,pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。,在较高恒温下所得到的pH,m,一般可适用于室温，不致产生很大误差。,pH,m,的确定：,一般药物的氧化作用，也受,H,+,或,OH,-,的催化，这是因为一些反应的氧化,-,还原电位依赖于,pH,值。对此可用醌与氢醌的例子说明,。,pH,调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。,但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。,一些药物的最稳定,pH,（二）广义酸碱催化的影响,按照,Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。,有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化,(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。,许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。,常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。,为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使,pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。,为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。,（二）广义酸碱催化的影响,（三）溶剂的影响,对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。,在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：,式中，k,降解速度常数；k,o,溶液无限稀(,=0),时的速度常数；,离子强度；,Z,A,Z,B,溶液中药物所带的电荷。以lgk对,1/2,A,Z,B,，外推到,=0,可求得k,o,。,（四）离子强度的影响,lgk = lgk,oA,Z,B,1/2,（五）表面活性剂的影响,一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30,C时的t,1/2,增加到,1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。,这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止,OH,进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。,但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温,80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。,故须通过实验，正确选用表面活性剂。,（六）处方中基质或赋形剂的影响,一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。,有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有,6,个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。,维生素,U,片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。,一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的,pH,，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。,因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。,2. 环境因素,温度：Vant Hoff（10，速度增加24倍，经验式）,Arrhenius （定量公式，lgk=-E/2.303RT+lgA）,光线（辐射能）：波长短，能量高（避光）,空气（氧气）：,通惰性气体（N,2,、CO,2,），加抗氧剂,金属离子（催化）：选优质原辅料，加金属螯合剂,温度和水分（对固体制剂）,包装材料（玻璃、金属、塑料、橡胶等）,塑料特征：透气、透湿、吸附（药包材的“装样试验”）,（一）温度的影响,一般来说，,温度升高，反应速度加快。,根据,Vant Hoff规则，温度每升高10,C，反应速度约增加2,-,4倍。,不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。,温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出的方程（见本章），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。,药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。,有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。,那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,光能激发氧化反应，加速药物的分解。,光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。,有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解,(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。,硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100,C或115,C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。,（二）光线的影响,光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素,A、B、辅酶Q,10,、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。,对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。,这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。,大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：,氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，,0,C为10.19ml/L，25,C为5.75ml/L，50,C为3.85ml/L。100,C水中几乎就没有氧存在。,在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。,（三）空气（氧 ）的影响,对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。,对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。,药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂,(antioxidants)。,一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。,另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。,抗,氧 剂,抗氧剂可分为,水溶性抗氧剂,与,油溶性抗氧剂,两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。,此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂,(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。,使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。,来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。,微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如,0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10 000倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。,解决办法：应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。,（四）金属离子的影响,水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。,无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。,药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（,CRH%）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。,这些原料药物的水分含量，一般水分控制在,1%左右，水分含量越高分解越快。,（五）湿度和水分的影响,包装设计的目的：,排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；,同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。,包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。,（六）包装材料的影响,玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。,棕色玻璃能阻挡波长小于,470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。,包装材料,塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、,聚乙烯,、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。,药用包装塑料应选用无毒塑料制品。,但塑料容器也存在三个问题：,透气性、透湿性、吸着性。,3. 其他稳定化方法,改进剂型（液固）和工艺（湿法干法）,包裹或包合（微囊、CD包合物、包衣等）,稳定衍生物（药化手段）,改善包装和加干燥剂等,（五）稳定性试验方法,基本要求：,中试样品、质标一致、方法专属可靠。,1）影响因素试验（去包装，一批样品，10天内）,高温、高湿、强光,2）加速试验（上市包装，三批样品，6个月内）,试验条件：402，755%RH,3）长期试验（留样观察，三批样品，36个月内）,试验条件：按产品要求（不得用“室温”）,稳定性重点考查项目,第二节 药物制剂的配伍变化,1.掌握：,药物制剂配伍变化的含义,药剂学配伍变化的内容,药物制剂配伍变化的处理原则与方法,2.熟悉：,注射剂配伍变化的主要原因,药物制剂配伍变化的研究方法,3.了解：,体内药物相互作用,（一）概述,1.概念：,在制剂生产或临床用药过程中，将两种或两种以上的药物混合在一起称为,配伍,。,药物配伍应用后在理化性质或生理效应方面产生的变化称为,药物配伍变化,。,药物配伍应用其中不利于生产、应用和治疗的药物配伍变化称为,配伍禁忌,。,2. 药物配伍用药的目的,使药物之间产生协同作用，增强疗效（如磺胺类药物与甲氧苄氨嘧啶合用）；,减少毒副作用、减少或延缓耐药性的发生（如阿莫西林与克拉维酸钾配伍连用）；,利用相反的药性或药物间的拮抗作用以克服药物的毒副作用（吗啡镇痛时常配伍阿托品）；,为预防或治疗合并症而配伍其他药物（如长期应用苯妥英钠应配伍使用叶酸和维生素B,12,）。,1）按配伍变化的性质分：,疗效学配伍变化、物理化学配伍变化,2）按药物的特点及临床用药情况分类：,药剂学配伍变化、药理学配伍变化,3）按配伍变化发生的部位分类：,体外配伍变化、体内物理变化,（二）体外配伍变化,物理配伍变化,系指药物在制备、贮存过程中，发生分散状态或物理性质的改变，造成药物制剂不符合质量标准或医疗要求。,溶解度的改变,潮解、液化和结块,分散状态或粒径变化,2.化学配伍变化：,指药物配伍时，药物间发生了氧化、还原、水解、分解、复分解、缩合和聚化等化学反应，使药物出现了不同程度的降解，影响药物制剂的外观、质量和疗效，甚至产生毒副作用。,变色,浑浊和沉淀,pH值改变、水解反应、生物碱盐溶液、复分解,产气,因发生分解反应而使药物含量或效价下降,发生爆炸,注射剂,配伍变化的类型,注射液的配伍变化主要表现为可见和不可见的两种变化现象。,可见：混浊、沉淀、结晶、变色或产气等,不可见：药物的水解、分解和效价下降等,引起注射剂配伍变化的原因,溶剂组成的改变,pH值的改变,缓冲容量,原辅料的纯度和盐析作用,成分之间发生反应,混合浓度、混合顺序及其稳定性的影响,离子作用,氧与二氧化碳的影响,（三）体内药物相互作用,1.吸收过程中的药物相互作用：,吸收部位药物之间的物理化学反应,胃肠道pH值变化,胃排空速率与肠蠕动,其他,3.代谢过程中的药物相互作用：酶促作用、酶抑作用,5.药效学的相互作用：协同作用、拮抗作用,分类,药物,配伍药物,配伍使用结果,青霉素类,青霉素钠、钾盐；氨苄西林类；阿莫西林类,喹诺酮类、氨基糖苷类、（庆大霉素除外）、多黏菌类,效果增强,四环素类、头孢菌素类、大环内酯类、氯霉素类、庆大霉素、利巴韦林、培氟沙星,相互拮抗或疗效相抵或产生副作用，应分别使用、间隔给药,维生素,C,、,维生素,B,、,罗红霉素、,Vc,多聚磷酸酯、磺胺类、氨茶碱、高锰酸钾、盐酸氯丙嗪、,B,族维生素、过氧化氢,沉淀、分解、失败,分类,药物,配伍药物,配伍使用结果,头孢菌素类,“,头孢,”,系列,氨基糖苷类、喹诺酮类,效果增强,毒性增强,青霉素类、洁霉素类、四环素类、磺胺类,相互拮抗或疗效相抵或产生副作用，应分别使用、间隔给药,维生素,C,、,维生素,B,、,磺胺类、罗红霉素、氨茶碱、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素、盐酸强力霉素,强利尿药、含钙制剂,沉淀、分解、失败,与头孢噻吩、头孢噻呋等头孢类药物配伍会增加毒副作用,氨基糖苷类,卡那霉素、阿米卡星、核糖霉素、妥布霉素、庆大霉素、大观霉素、新霉素、巴龙霉素、链霉素等,抗生素类,本品应尽量避免与抗生素类药物联合应用，大多数本类药物与大多数抗生素联用会增加毒性或降低疗效,青霉素类、头孢菌素类、洁霉素类、,TMP,疗效增强,碱性药物（如碳酸氢钠、氨茶碱、等）、硼砂,疗效增强，但毒性也同时增强,Vc,、,Vb,疗效减弱,氨基糖苷同类药物、头孢菌素类、万古霉素,毒性增强,大观霉素,氯霉素、四环素,拮抗作用，疗效抵消,卡那霉素、庆大霉素,其他抗菌药物,不可同时使用,大环内酯类,红霉素、罗红霉素、硫氰酸红霉素、替米考星、吉他霉素（北里霉素）、泰乐菌素、替米考星、乙酰螺旋霉素、阿齐霉素,洁霉素类、麦迪素霉、螺旋霉素、阿司匹林,降低疗效,青霉素类、无机盐类、四环素类,沉淀、降低疗效,碱性物质,增强稳定性、增强疗效,酸性物质,不稳定、易分解失效,四环素类,土霉素、四环素（盐酸四环素）、金霉素（盐酸金霉素）、强力霉素（盐酸多西环素、脱氧土霉素）、米诺环素（二甲胺四环素,）,甲氧苄啶、三黄粉,稳效,含钙、镁、铝、铁的中药如石类、壳贝类、骨类、矾类、脂类等，含碱类，含鞣质的中成药、含消化酶的中药如神曲、麦芽、豆鼓等，含碱性成分较多的中药如硼砂等,不宜同用，如确需联用应至少间隔,2,小时,其他药物,四环素类药物不宜与绝大多数其他药物混合使用,氯霉素类,氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考,喹诺酮类、磺胺类、呋喃类,毒性增强,青霉素类、大环内酯类、四环素类、多黏菌素类、氨基糖苷类、氯丙嗪、洁霉素类、头孢菌素类、维生素,B,类、铁类制剂、免疫制剂、环林酰胺、利福平,拮抗作用，疗效抵消,碱性药物（如碳酸氢钠、氨茶碱等）,分解、失效,喹诺酮类,砒哌酸、,“,沙星,”,系列,青霉素类、链霉素、新霉素、庆大霉素,疗效增强,洁霉素类、氨茶碱、金属离子（如钙、镁、铝、铁等）,沉淀、失效,四环素类、氯霉素类、呋喃类、罗红霉素、利福平,疗效降低,头孢菌素类,毒性增强,磺胺类,磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺噻唑,青霉素类,沉淀、分解、失效,头孢菌素类,疗效降低,氯霉素类、罗红霉素,毒性增强,TMP,、,新霉素、庆大霉素、卡那霉素,疗效增强,磺胺嘧啶,阿米卡星、头孢菌素类、氨基糖苷类、利卡多因、林可霉素、普鲁卡因、四环素类、青霉素类、红霉素,配伍后疗效降低或抵消或产生沉淀,抗菌增效剂,二甲氧苄啶、甲氧苄啶（三甲氧苄啶、,TMP,）,参照磺胺药物的配伍说明,参照磺胺药物的配伍说明,磺胺类、四环素类、红霉素、庆大霉素、黏菌素,疗效增强,青霉素类,沉淀、分解、失效,其他抗菌药物,与许多抗菌药物用可起增效或协同作用，其作用明显程度不一，使用时可摸索规律。但并不是与任何药物合用都有增效、协同作用，不可盲目合用,洁霉素类,盐酸林可霉素（盐酸洁霉素）、盐酸克林霉素（盐酸氯洁霉素）,氨基糖苷类,协同作用,大环内酯类、氯霉素,疗效降低,喹诺酮类,沉淀、失效,多黏菌素类,多黏菌素,磺胺类、甲氧苄啶、利福平,疗效增强,杆菌肽,青霉素类、链霉素、新霉素、金霉素、多黏菌素,协同作用、疗效增强,喹乙醇、吉他霉素、恩拉霉素,拮抗作用，疗效抵消，禁止并用,恩拉霉素,四环素、吉他霉素、杆菌肽,抗病毒类,利巴韦林、金刚烷胺、阿糖腺苷、阿昔洛韦、吗啉胍、干扰素,抗菌类,无明显禁忌，无协同、增效作用。合用时主要用于防治病毒感染后再引起继发性细菌类感染，但有可能增加毒性，应防止滥用,其他药物,无明显禁忌记载,抗寄生虫药,苯并咪唑类（达唑类）,长期使用,易产生耐药性,联合使用,易产生交叉耐药性并可能增加毒性，一般情况下应避免同时使用,其它抗寄生虫药,长期使用,此类药物一般毒性较强，应避免长期使用,同类药物,毒性增强，应间隔用药，确需同用应减低用量,其他药物,容易增加毒性或产生拮抗，应尽量避免合用,助消化与健胃药,乳酶生,酊剂、抗菌剂、鞣酸蛋白、铋制剂,疗效减弱,胃蛋白酶,中药,许多中药能降低胃蛋白酶的疗效，应避免合用，确需与中药合用时应注意观察效果,强酸、碱性、重金属盐、鞣酸溶液及高温,沉淀或灭活、失效,干酵母,磺胺类,拮抗、降低疗效,稀盐酸、稀醋酸,碱类、盐类、有机酸及洋地黄,沉淀、失效,人工盐,酸类,中和、疗效减弱,胰酶,强酸、碱性、重金属盐溶液及高温,沉淀或灭活、失效,碳酸氢钠（小苏打）,镁盐、钙盐、鞣酸类、生物碱类等,疗效降低或分解或沉淀或失效,酸性溶液,中和失效,平喘药,茶碱类（氨茶碱）,其它茶碱类、洁霉素类、四环素类、喹诺酮类、盐酸氯丙嗪、大环内酯类、氯霉素类、呋喃妥因、利福平,毒副作用增强或失效,药物酸碱度,酸性药物可增加氨茶碱排泄、碱性药物可减少氨茶碱排泄,维生素类,所有维生素,长期使用、大剂量使用,易中毒甚至致死,B,族维生素,碱性溶液,沉淀、破坏、失效,氧化剂、还原剂、高温,分解、失效,青霉素类、头孢菌素类、四环素类、多黏菌素、氨基糖苷类、洁霉素类、氯霉素类,灭活、失效,C,族维生素,碱性溶液、氧化剂,氧化、破坏、失效,青霉素类、头孢菌素类、四环素类、多黏菌素、氨基糖苷类、洁霉素类、氯霉素类,灭活、失效,消毒防腐类,漂白粉,酸类,分解、失效,酒精（乙醇）,氯化剂、无机盐等,氧化、失效,硼酸,碱性物质、鞣酸,疗效降低,碘类制剂,氨水、铵盐类,生成爆炸性的碘化氮,重金属盐,沉淀、失效,生物碱类,析出生物碱沉淀,淀粉类,溶液变蓝,龙胆紫,疗效减弱,挥发油,分解、失效,高锰酸钾,氨及其制剂,沉淀,甘油、酒精（乙醇）,失效,过氧化氢（双氧水）,碘类制剂、高锰酸钾、碱类、药用炭,分解、失效,过氧乙酸,碱类如氢氧化钠、氨溶液等,中和失效,碱类（生石灰、氢氧化钠等）,酸性溶液,中和失效,氨溶液,酸性溶液,中和失效,碘类溶液,生成爆炸性的碘化氮,（四）配伍变化的试验方法,1. 可见的配伍变化试验方法,2. 测定变化点的pH值,3. 稳定性实验,4. 紫外光谱、薄层层析、GC、HPLC等的应用,5. 药动学及药效学试验,（五）配伍变化的处理原则和方法,审查处方，了解用药意图,生产工艺和贮藏条件的控制,改变储存条件,改变调配次序,改变溶剂和添加助溶剂,调整pH值,改换药物或改换剂型,山西疫苗事件,安徽华源欣弗事件,