第五节镇痛药

单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第五节镇痛药,Analgesics,镇痛药不影响疼痛本身,只是改变了对疼痛的感觉,1,疼痛,是一种感觉，是人体接受体内外的刺激而产生的一种痛苦的感觉反应,(,在脑内的反映,),*,人体的,必备,的感觉机能 生理性痛觉,* 机体受到伤害的,警觉性,反应 病理性痛症,2,疼痛,血压降低,呼吸衰竭,休克,剧烈疼痛,：,3,疼痛的种类,：,* 手术、外伤、内脏痛等锐痛 剧痛 * 炎症、牙、头、神经和肌肉等慢性疼痛 钝痛,解除疼痛的办法,：,全身麻醉药：意识、感觉、反射 阻断神经传导,局部麻醉药：局部感觉的丧失,其它,4,发现疼痛基因,发现,慢性病,患者具有同一条基因:,SCN9A,基因治疗, “疼痛阀门”的控制,-人类可望进入无痛时代,5,镇痛药的分类,解热镇痛药（ 非甾体抗炎药）,麻醉性,镇痛药,6,解热镇痛药（ 非甾体抗炎药）,抑制PG在下丘脑的生物合成,作用部位,在,外周,非成瘾,无耐受性,主要用于,钝痛,7,麻醉性,镇痛药,(,Narcotic Analgesics,),麻醉作用及,成瘾性,联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物,毒品,（吗啡、可卡因、大麻）,8,珍爱生命，远离毒品,毒品可刺激大脑皮层产生,欣快感,及视、听、触等幻觉,用药后,极短,时间，可产生“,毒瘾,”,大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起,呼吸衰竭,而,死亡,9,分类,-作用分类,(靶点受体),阿片受体,激动剂,阿片受体,部分激动剂,（混合型激动-拮抗剂）,阿片受体,拮抗剂,10,来源分类,吗啡类镇痛药（,天然,）,合成,镇痛药,11,合成镇痛药,分类,开链,苯基吡啶,吗啡喃,吗啡烃,C,12,主要学习内容,吗 啡,盐酸哌替啶,13,吗啡Morphine,来自希腊语Morpheus,摩尔莆神,梦神,14,1，结构和命名,17-甲基-4, 5,-环氧-7, 8-二脱氢,吗啡喃,-3, 6,-二醇 盐酸盐 三水合物,17,14,13,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,16,15,吗啡喃,C,15,*,保留四个双键的氢化菲核（环A、B、C）,*,与菲核环,相稠合的N-甲基哌啶环 * 连接环A与环C的氧桥 * 环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基,16,结构特点,部分氢化,菲核,(phenanthrene),五个环,组成的刚性分子,整个分子呈,T,型,17,光学活性,天然存在的Morphine为,左旋体,五个,手性碳,: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14,18,几何异构,C-5、6、14上的氢,C-4，5的氧桥,乙胺链,与乙胺链呈,顺式,与乙胺链为,反式,19,环的并合,B/C环呈顺式,C/D环呈反式,C/E环呈顺式,20,Morphine,来源,罂粟科（,papaveraccae,）植物,罂粟,未成熟果的浆汁,阿片中至少含有25种生物碱,Morphine含量最高，是主要镇痛成分,21,阿片成分,吗啡10 %,可待因,0.5 %,蒂巴因,0.2 %,罂粟碱,1.0 %,那可丁,6.0 %,22,发展-Timeline,1900,1804,从阿片中提取分离得到纯品Morphine,1847,确定分子式为C,17,H,19,NO,3,1927,阐明,化学结构,1952,全合成成功,1968,证明绝对构型,1972 发现受体,1974 发现内源性镇痛物质,23,3，理化性质,1）酸碱性,2）还原性,3）脱水及分子重排,4）鉴别反应,24,1）.酸碱性,Morphine为两性物质,pKa (HB,+,25,碱性,叔氮原子呈碱性， pKa (HB,+,，,能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等,临床上常用,盐酸盐,26,酸 性,Morphine的3位酚羟基显弱酸性,Ka 1.410,-10,可与NaOH及Ca(OH),2,溶液成盐溶解,不与NH,4,OH成盐溶解,27,2）.还原性,含酚及氮杂环,Morphine及其盐类易被氧化,吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色,28,氧化产物,（光照空气氧化）,双吗啡，,毒性大,（伪吗啡）,N-氧化吗啡,29,3），脱水及分子重排,酸性溶液中加热，生成,阿朴吗啡,对呕吐中枢有显著兴奋作用,临床上用作,催吐剂,30,4）.吗啡的鉴别反应,a, 铁氰化钾+三氯化铁作用,b,中性三氯化铁试液,c,甲醛硫酸试液,d,钼酸铵硫酸溶液,e, 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水,f, 亚硝酸反应,31,鉴别反应,a, 铁氰化钾可使Morphine氧化为Dimorphine，本身还原为亚铁氰化钾,再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显,蓝色,32,鉴别反应,B,与中性,三氯化铁,试液反应呈,蓝色,可待因无此反应,33,鉴别反应,(吗啡的典型反应),C, 与,甲醛硫酸,试液反应呈,蓝紫色,（Marquis反应）,D, 与,钼酸铵硫酸,溶液显紫色，继变蓝色，,最后变为 棕色（Frhde反应）,34,4，吸收与代谢,本品口服易自,胃肠道,吸收,肝脏,首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射,60,70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合,35,代谢,脱,N-甲基,变为,去甲基吗啡,去甲基吗啡活性低、毒性大,20%为游离型主要经肾脏排出,36,5，作用,Morphine作用,阿片受体,镇痛、镇咳和镇静作用,用于抑制剧烈疼痛,麻醉前给药,37,作用机制,自七十年代初证实,脑中存在,阿片受体,各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关,阿片受体分为,、,、,和四种,(Morphine是,、,、,三种受体的激动剂,),不同受体兴奋产生各自的生物效应,38,阿片受体的兴奋效应,脊髓以上水平+缩小减少+,脊髓水平+缩小减少+,脊髓水平+- - -+ 烦燥,- -散大 - - 致幻 烦燥,呼吸抑制,镇痛,瞳孔,胃肠运动,平滑肌痉挛,镇静,欣快,受体分型,39,40,6，内源性镇痛性物质,阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质,41,脑啡肽,1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）,亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）,甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）,42,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似,与阿片受体结合后产生Morphine样作用,(现已发现与Morphine作用相似的肽类20多种),43,结构分析,吗啡具有类似脑啡肽的部份立体结构,44,7，镇痛药的,结构简化,Morphine,45,哌替啶 Pethidine,吗啡，Morphine,美沙酮,46,结构分析,吗啡具有类似脑啡肽的部份立体结构,肾上腺素,47,