HPV感染与宫颈癌13889

单击此处编辑母版标题样式,HPV,感染与宫颈癌,临床免疫学检验教研室,马淑君,看看这位英年早逝的艺人，她死于宫颈癌,主要内容,什么是宫颈癌？,关于,HPV,宫颈病变与,HPV,感染有什么关系？,宫颈癌筛查指南,几种筛查方法介绍,如何预防宫颈癌？,一、什么是宫颈癌,？,什么是子宫颈癌？,子宫颈癌又称宫颈侵润癌，简称宫颈癌，由癌前病变逐步发展而来的。是目前唯一病因明确、可以预防的恶性肿瘤。,子宫颈癌现状,女性第二大常见恶性肿瘤,全世界每年新病例数为万,在发展中国家宫颈癌的发生率为发达国家,6,倍，有,50%,的病例发生在中国和印度,中国每年新病例为万,中国每年有,3,万多的妇女死于宫颈癌,现在基本明确宫颈癌的病因就是高危型,HPV,的持续性感染,感染,HPV,病毒到发展成浸润癌需要大约十年的历程，只要定期进行妇科健康检查，就可以及早发现子宫颈癌癌前病变并加以治疗，就可预防子宫颈癌的发生,宫颈癌可以预防和治愈,二、关于,HPV,(human papillomaviral ,人乳头状瘤病毒,),电镜下,HPV,HPV,具有正常细胞永生化能力及高度种属特异性和特殊嗜上皮性，病毒,DNA,以整合形式存在于宿主细胞中,病毒,DNA,储存于具生发活性的基底细胞，呈隐性状态,HPV,仅限于在人上皮中具有一定分化程度的角质形成细胞内才能增殖,皮肤、粘膜的柱状上皮和鳞状上皮是,HPV,侵犯最敏感之处,HPV,不进入血液，不产生病毒血症,HPV,感染,10,30,成人感染,HPV,性活跃人群甚至更高（,50,80,）,好发年龄,20-29,岁,(40%),潜伏期: 3 周, 8,月(,平,均,2.8,月),HPV,感染转归,1%,2%,发生临床可见的湿疣,大多数感染无症状，成为潜伏感染或亚临床感染,(SPI),与机体天然免疫有关,一般,1,2,年内自行清除,70%,女性可以于于二年内通过自身免疫消除,HPV,传染,脱落角质层细胞或鳞状上皮细胞内的病毒颗粒释放,与皮损部位的直接接触，或与污染物品的间接接触,生殖器,HPV,感染更多的是通过性接触传播,无症状,HPV,生殖道隐性感染，成为,HPV,主要传染源，这是造成,HPV,感染很常见的原因,SOURCE: GRAPH ADAPTED FROM R. L. WINER,ET AL.,AMERICAN JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY,157, 218 (2003),美国某大学,467,女性大学生常规妇检,:,HPV,的,PCR,检测结果：,生殖道,HPV,检出率,46%,5,年后,60,的女性被查出过,HPV,感染,70,女性一年内生殖道,HPV,自行清除,根据病毒致癌性大小分为两型：,低危型,HPV(,非癌相关型，,LRHPV),高危型,HPV,（癌相关型，,HRHPV,）,HPV,感染是引起宫颈癌的主要病因,99%,的宫颈癌,HPV,阳性，主要,HPV16,、,HPV18 (,约占,70%,）,1Bosch FX, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:796-802,2Matsukura M, et al. Int J Cancer 1995; 61:13-22,HPV,分型及致癌性,三、宫颈病变与,HPV,感染有什么关系？,HPV,感染多数不发展成为宫颈癌，可以在,9-16(8-10),个月消失,;,间隔半年,2,次,HPV,（）为,HPV,持续感染,;,28%,的持续感染者,在,2,年内发展为,CIN1,；,70%,的持续感染者,4,年内发展为,CIN2;,HPV,致宫颈癌机理图式,HPV,感染,持续,HPV,感染,细胞分化,异常,CIN,高度,CIN,宫颈癌,辅助致癌剂,免疫因素,HPV,致宫颈癌进展示意,810,年（,100%,治愈）,25,年（死亡）,正常,低度,病变,高度,病变,原位癌,侵润癌,宫颈病变与,HPV,感染的关系,HPV,感染是宫颈癌发生的必要条件，其相对危险度或危险度比值比高达250。归因危险百分比超过95%；,HPV,阴性者几乎不会发生宫颈癌,四、美国关于妇女宫颈癌筛查的最新指南意见,2009,年,11,月,20,日,Level A,1.,宫颈癌的筛查应该从,21,岁以上的妇女开始，不要开始过早，以免在低危人群中带来不必要的恐慌，以及不必要的治疗,2. 21-29,岁年龄段的妇女，应该每两年进行一次筛查。,3. 30,岁以上妇女，如果没有,CIN 2,或者,CIN 3,，不是艾滋病病毒感染者，不处于免疫抑制状态（例如免疫病或者器官移植后患者，需要长期服用免疫抑制剂），没有子宫内的,DES,暴露史（通常指本人的母亲在妊娠期曾经接受过不适当的雌激素治疗病史），而且连续三次筛查结果都正常，可以将筛查的间隔改为每三年一次。,4.,可以选择的筛查方法，包括,TCT,和传统的巴氏涂片,5.,如果妇女因为良性病变（子宫肌瘤，或者良性的卵巢肿瘤）已经切除了子宫，而且既往没有高级别宫颈病变的历史，可以不再进行宫颈癌的筛查,6.,对于,30,岁以上的妇女，最佳的筛查方式是同时进行细胞学筛查（,TCT,）和宫颈,HPV,病毒检测，如果两项结果都正常，属于宫颈癌的低危人群，筛查的间隔最好在三年以上,Level B,1.,已经开始性生活，而且处于性活跃状态的,21,岁以下的青年女性，应该针对性传播疾病以及性行为的安全，避孕方法等进行咨询，不需要进行宫颈癌的筛查，如果没有症状，也没有必要使用窥具进行阴道检查。,2.,对于,65-70,岁的老年妇女，如果连续三次筛查结果正常，而且在过去,10,年里，没有过异常的检查结果，可以停止宫颈癌的筛查。,3.,既往有过,CIN2-3,或者宫颈癌的治疗病史的患者，应该坚持每年进行宫颈癌筛查，至少,20,年。,4.,既往有过,CIN2-3,的患者，即使已经切除了子宫，仍应该坚持进行宫颈癌筛查。,五、几种筛查方法介绍,膜式液基薄层细胞学（,TCT,）,TCT,将检出率提高了,60%,左右,目前全球运用范围最广、用于子宫颈癌癌前筛查最可靠和最成熟的方法之一,被纳入卫生部、十年百项,PCC,项目之一,液 基 薄 层 细 胞 学,TCT,采样,漂洗,拧紧,记录,标本的采集,传统涂片,新柏氏涂片,HPV-DNA,检测,HC-II （,核酸杂交检测）,原理：在分子水平采用基因杂交-化学发光-信号放大的检测技术,高危型：混合探针(鸡尾酒探针),13种：16、 18、 31、 33、 35、 39、 45,51、 52、 56、 58、 59、 68型,低危型：,5种：6、 11、 42、 43、44型,唯一获美国,FDA,认证可用于临床的,HPV DNA,检测技术,已获欧洲,CE,及中国,SDA,认证,计算机,判读,15,min,后,DNA-RNA,杂交,60,min,抗体,捕获,60,min,化学发光检测,30,min,DNA,分解,45,min,HC-II,基本原理与实验步骤图示,原理,是利用对抗体捕获信号的放大和化学发光信号的检测,HC2-HPV,检测的特点,检测方法简单且效率高：高危,HPV,检测敏感度高（98%），高的阴性预测值（99%）,如,HPV DNA,检测阴性，该妇女在510年内患宫颈癌的机会几乎为零,pg/ml,为阳性）,重复性好,操作不受采集样本的影响，不受操作环境的误差影响,检测范围：可同时检测13种高危型,标本采集要求,1,检查前准备：三天内不要做阴道冲洗或使用阴道内药物；,24,小时内不要有性生活；非月经期做检查,2,采样步骤：放置阴道张开器，用专用小刷子置于宫颈口与黏膜交界处逆时针转三圈，停留,10,秒；将小刷子放于专用试管中，折断多余部分；盖上盖子，可见小刷子存放于试管中,3,标本在室温可保存二周，在,4,可保存三年,六、子宫颈癌的生物学预防,HPV,基因结构示意图,LCR,E6,E7,E1,E2,E4,E5,L2,L1,长控制区,早期转录基因区:,E6、E7,基因,E6、E7,蛋白,晚期转录基因区:,病毒壳粒的蛋白质,HPV,疫苗,预防性疫苗： 针对健康人群。靶向病毒衣壳蛋白,L1,和,L2，,刺激机体产生保护性中和抗体，以阻断,HPV,感染。,治疗性疫苗： 应用对象为已感染人群。靶向病毒的,E6、E7,蛋白。主要用于清除在上皮基底细胞内复制的病毒和,HPV,导致的异常细胞。,乳头瘤病毒,VLP,的结构模型,*,VLP,(20,000 kD),72,Capsomeres,L1,壳粒,(280 kD),5 x L1,L1,蛋白,(5557 kD),HPV,病毒样颗粒（,VLPs,） 的组装,值得注意的问题,HPV 16/18,疫苗接种将会成为使妇女远离子宫颈癌危险的有效方式。,筛查会和疫苗接种同时存在很长的时间,H,PV,有很多不同的致癌型别，疫苗接种可以覆盖所有的致癌型别么,？,1.,Sankaranarayanan,R,et al,. Int J Gynaecol Obstet,2005,; 89 Suppl 2: S412,; 2.,Muoz,N,et al,. Int J Cancer,2004,; 111: 27885,; 3. Goldie,SJ,et al.,J Natl Cancer Inst,2004,; 96: 60415,; 4. Harper,DM,et al.,Lancet,2004,; 364: 175765; 5. Goldie SJ,et al. In t J Cancer,2003; 106: 896,904.,“子宫颈癌是第一个有望可以预防的妇科癌肿(,WHO/IARC)”,“我们不可以阻断子宫颈癌的发生，但可以防止死于子宫颈癌,”,原因：位置表浅,病因明确,疾病演变时间长,有较成熟的干预方法,