GLP临床应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,基于胰高血糖素样肽,1,降糖药物的 临床应用共识,出处,前言,自从,2005,年国际上第一个肠促胰素类药上市以来，此类药物的研究和临床应用有了飞速的发展。,目前在我国已经上市,2,种,胰高血糖素样肽,1(,GLP-1,),受体激动剂和,5,种,二肽基肽酶,(,DPP-4,),抑制剂,.,目录,肠促胰素类药物的发现和发展,作用机制,药物分类,临床应用,小结,一、肠促胰素类药物的发现和发展,二十世纪初期，人们发现营养物质摄入后，从肠道分泌的某种激素可以刺激胰岛素分泌从而产生降低血糖的作用。,1929,年，冯德培等率先命名该物质为“,肠抑胃素,”,（,enterogastrone,），,同年，,Zunz,等将该物质命名为“,肠促胰素,”,（,incretin,）,1969,年，,Unger,等,首先以“,肠,-,胰岛轴,”来描述肠道与胰岛之间的关联。,1964,年,Elrick,等发现了“,肠促胰素效应,”。,肠促胰素效应,Nauck,et al. Diabetologia,1986;29:4652,健康志愿者,(n=8),口服葡萄糖负荷,静脉输注葡萄糖,血浆葡萄糖,(mmol/L),10,5,60,120,180,10,时间,(,分,),5,0,15,血浆葡萄糖,尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,胰岛素应答反应,胰岛素,(mU/L),80,60,40,20,10,5,60,120,180,0,时间,(,分,),肠促胰素,效应,肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的,50,70,肠促胰素刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。,Nauck M,，,Reduced incretin effectin type 2(non-insulin dependent)diabetesJ,Diabetologia,，,1986,，,29,：,4652,肠促胰素,GIP,G,L,P-1,1930,年被发现的第一个肠促胰素，,早期被命名为,抑胃肽,1973,年被更名为,葡萄糖依赖性胰岛素释放肽,1986,至,1987,年，,Drucker,和,Orskov,等发现,。,胰高糖素原,肠高糖素,GLP-1(37,个,AA),GLP-2(35,个,AA),胰高糖素（,29,个,AA),肠道L细胞内酶解,GLP-1(37,个,AA),恢复和维持小肠,粘膜上皮细胞的,完整性,水解为生物活性的,GLP-1(7-37),，酰胺化为,具有活性的,GLP-1(7-36),酰胺,胰岛,细胞酶解,GIP,和,GLP-1,的区别,区别点,GIP,GLP-1,编码,17,号常染色体长臂基因,2,号常染色体长臂的胰高糖素原基因,性质,42,个氨基酸的,肽类物质,30,个氨基酸的,肠肽类激素,分泌细胞,十二指肠和空肠,近端的,K,细胞分泌,由回肠和结肠的,L,细胞分泌,特点,T2DM GIP,水平,N,或,促,INS,分泌作用,，,对,细胞无作用,促进,INS,分泌与合成、抑制,细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌,临床应用,受限,广泛应用,1993,年，,Nauck,等对磺脲类药物不能有效控制的,T2DM,，应用,GLP-1,后，能够显著降低血糖；当血糖达到正常水平时，持续输注,GLP-1,血糖仍,呈稳定状态，进一步表明了,GLP-1,的葡萄糖浓度依赖性降糖的特征。,研究还发现肠促胰素，尤其是,GLP-1,可对,T2DM,患者的代谢异常进行多方面的调控。,Nauck MA,.Diabetologia,，,1993,，,36:74l-744,二、作用机制,胰岛,细胞,I,胰岛,a,细胞,GLP-1,（,1,）对胰腺作用,GLP-1,通过,K,ATP,通道释放胰岛素,GLP-1,通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素。,GLP-1,通过抑制胰岛,细胞释放胰高糖素而降低血糖。,GLP-1,对胰腺的作用还包括保护,细胞、增加,细胞量,。,（,2,）,GLP-1,的胰腺外作用,作用于胃肠道，延缓胃排空、肠道蠕动、抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，减少餐后血糖波动，减轻体重。,作用于中枢神经系统，抑制食欲、增加饱腹感。,作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩功能。,作用于肝，抑制肝糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能。,作用于肾，增加肥胖者的钠排泄、减少,H+,分泌、降低肾小球高滤过，对肾脏可能起到保护作用。,三、药物分类,目前有两大类药物：分别为,GLP-1受体激动剂,和,DPP-4抑制剂,。,GLP-1受体激动剂主要通过外源性补充GLP-1，以使体内的GLP-1水平达到药理浓度而发挥作用,DPP4抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内GLP-1，使得GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高而发挥作用,（,1,）,GLP-1,受体激动剂,餐时,GLP-1,受体激动剂（短效）,非餐时,GLP-1,受体激动剂（长效）,化合物,艾塞那肽、利司那肽,阿必鲁肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽,半衰期,2-5h,12h-,几天,疗效,空腹血糖水平,中度降低,强效降低,餐后高血糖,强效降低,中度降低,HBA1C,降幅,0.8%1.5%,同左,胰高糖素分泌,降低,降低,胃排空速率,延缓,无影响,血压,降低,降低,心率,无影响或轻度增加（,0-2bpm,）,中度增加（,2-5bpm,）,体重减轻,1-5Kg,2-5Kg,恶心,20%-50%,缓慢减弱（数周到数月）,20-40%,快速减弱 （,4-8,周）,E,G,F,T,T,S,D,V,S,S,A,H,Y,L,E,G,Q,A,A,R,G,F,I,W,A,L,V,K,G,E,K,GLP-1,艾塞那肽,(7-37),酰胺,蛋白水解失活的位点,(DPP-4),7,30,25,20,7,15,10,35,37,艾塞那肽,E,G,F,T,T,S,D,L,S,K,G,H,Q,M,E,E,E,A,V,G,P,F,I,W,E,L,K,N,G,L,R,S,S,G,A,P,P,P,S,7,G,P,F,I,W,E,L,K,L,S,S,与人,GLP-1,的同源性为,53%,与,GLP-1,受体结合的亲和力相似,抵抗,DPP-4,酶的降解,半衰期为,2.1,小时,E,G,F,T,T,S,D,V,S,S,A,H,Y,L,E,G,G,A,A,R,G,F,I,W,A,L,V,L,G,E,L,G,白蛋白,GLP-1,利拉鲁肽,与人,GLP-1,的同源性为,97%,C-16,脂肪酸（棕榈酰）,与白蛋白非共价结合,半衰期为,13,小时,蛋白水解失活的位点,(DPP-4),7,20,7,10,37,利拉鲁肽,Knudsen LB, et al.,J Med Chem,2000; 43: 16641669.,E,G,F,T,T,S,D,V,S,S,A,H,Y,L,E,G,Q,A,A,R,G,F,I,W,A,L,V,A,G,E,L,15,25,30,(7-37),酰胺,（,2,）,DPP-4,抑制剂,DPP-4,抑制剂,商品名,HBA1C,降幅,上市时间,生产厂家,西格列汀（,sitaglptin,）,捷诺维,0.41.0%,2010,年中国上市,默沙东,沙格列汀（,saxagliptin,）,安立泽,2011,年中国上市,百时美施贵宝,/,阿斯利康,维格列汀（,vildagliptin,）,佳维乐,2012,年中国上市,诺华,利格列汀（,linagliptin,）,欧唐宁,2013,年中国上市,勃林格殷格翰,阿格列汀（,alogliptin),尼欣那,2013,年,12,月中国上市,日本武田,/,赛诺菲,四、临床应用,(一),GLP-1,受体激动剂,GLP-1,受体激动剂不但具有显著的降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低的优点。另外具有降低体重、收缩压，改善血脂紊乱的作用。,(1)GLP-1,受体激动剂,GLP-1,受体激动剂,商品名,T1/2,清除,用法用量,HBA1C,降幅,上市时间,生产厂家,艾塞那肽（,exenatide,）,百泌达（,Baxter,）,2.4,小时,肾小球滤过,/,重吸收,/,蛋白质降解,5ug,或,10ug,餐前皮下，,bid,2.1%,2005.FDA,批准；,2009,年中国上市,百时美施贵宝,/,阿斯利康,利司那肽（,lixisenatide,）,L,yxumis,2,小时,肾小球滤过,/,重吸收,/,蛋白质降解,1,0ug-20ug,餐前,1,小时，,qd,2013,年,2,月欧洲上市,FDA,尚未批准,赛诺菲安万特,利拉鲁肽（,liraglutide,）,诺和力,（,victoza,）,11-13,小时,全部在体内降解（不经过肾清除）,0.6mg1.8mg,皮下，,qd,1.2%,2009,欧盟上市,2010,年美国、日本上市,2011,年中国上市,诺和诺德公司,艾塞那肽周制剂,Bydureon,24,小时,肾小球滤过,2mg,每周一次,1.6%,2012,年,1,月,27,日,FDA,批准,百时美施贵宝,/,阿斯利康,阿必鲁肽（,albiglutide),Eperzan,6-8,天,不经过肾清除,30mg-50mg,每周一次,2014,年欧洲上市（有心血管风险）,葛兰素史克公司,杜拉鲁肽,（,dulagiutide,）,T,rulicity,长效,0.75-1.5mg,每周一次,2014,年,9,月,FDA,批准,美国礼来公司,(2,）,GLP-1,受体激动剂的适应证,适用于,成人,T2DM,。,国内,批准的适应证：,（,3,）GLP-1受体,激动剂的不良反应及注意事项,不良反应：,主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕见的不良反应包括胰腺炎、皮疹等。,注意事项,不能替代胰岛素,，,不适用于,T1DM,和,DKA,严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童禁用,有,少数急性胰腺炎病例报道，,胰腺炎,禁用,在与磺脲类药物合用时适当,减少,磺脲类药物的剂量可减少低血糖风险。,应当,告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖,注意事项,不推荐用于终末期肾病或严重肾功能不全的（肌酐清除率,正常上限,3,倍,利格列汀（,linagliptin,）,欧唐宁,阿格列汀（,alogliptin),尼欣那,不推荐,不推荐,不推荐,超敏反应,DPP-4,抑制剂,商品名,超敏反应,西格列汀（,sitaglptin,）,捷诺维,上市后发现有严重超敏反应,（,包括过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）,沙格列汀（,saxagliptin,）,安立泽,在对猴子进行的毒理学研究中，出现四肢皮肤的损伤报告,，,使用中观察皮肤病变。上市后有报告严重超敏反应,维格列汀（,vildagliptin,）,佳维乐,在对猴子进行的毒理学研究中，出现四肢皮肤的损伤报告,，,使用中观察皮肤病变,利格列汀（,linagliptin,）,欧唐宁,上市后发现严重皮肤不良反应，临床研究中报告的其他不良反应有高敏反应,（,荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应）,。,阿格列汀（,alogliptin),尼欣那,上市后有报告严重超敏反应,沙格列汀及维格列汀含有乳糖，罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、,Lapp,乳糖酶缺乏症或葡萄糖,-,半乳糖吸收不良患者不得服用。,维格列汀和沙格列汀在纽约心功能分级,(NYHA),为,I,级的充血性心力衰竭的患者中经验有限，此类患者中慎用。,药物相互作用：西格列汀在与磺脲类药物合用时低血糖风险增加，需适当减少磺脲类药物的剂量,；,与酮康唑、克拉霉素、泰利霉素、伊曲康唑（,CYP3A4/5,抑制剂）等合用时，沙格列汀减半用。,4,、,DPP-4,抑制剂的禁忌证,已知对药物或药物中任何一成分过敏者禁用。,DPP-4抑制剂的心血管事件研究,DPP-4,抑制剂,商品名,研究,样本量,结束时间,西格列汀（,sitaglptin,）,捷诺维,T,ECOS,1,4000,2,014,沙格列汀（,saxagliptin,）,安立泽,S,AVOR-TIMI53,1,6500,2,013,维格列汀（,vildagliptin,）,佳维乐,_,_,利格列汀（,linagliptin,）,欧唐宁,C,AROLINA,6,000,2,018,阿格列汀（,alogliptin),尼欣那,E,XAMINE,1,4000,2,013,五、小结,GLP-1,类降糖药物,弥补了传统降糖药物治疗中的一些不足；,具有葡萄糖浓度依赖性降低血糖作用,低血糖发生率低；,还可减轻体重，降低收缩压，减少心血管疾病危险因素；,在国内批准可在一种口服药（双胍或磺脲类）失效后开始使用,五、小结,DPP-4,抑制剂,均为口服制剂，使用方便；,具有葡萄糖浓度依赖性降低血糖作用，低血糖发生率低；,对体重影响小；,已有报告阿格列汀和沙格列汀对,CVD,的长期安全性良好，胃肠道不良反应少；,在国内被批准用于单药或与二甲双胍或与磺脲类联合治疗。,谢 谢,!,