第七讲调血脂药物

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第七节调血脂药物 Lipid Regulators,高血脂,􀂃,发福? 心脑血管疾病,􀂃肥胖,使仪态不美，丧失自信,􀂃严重危及生命健康,概 述,1、血脂：,胆固醇、甘油三酯,、磷脂、脂蛋白,2、脂蛋白：,乳麋微粒(CM)、,极低密度,脂蛋白(VLDL)、,低密度,脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL),VLDL、LDL -引起动脉粥样硬化,HDL-有利于防止动脉粥样硬化,3、高血脂症:,动脉粥样硬化-冠心病、中风 50%,通过,阻断,内源性胆固醇的生物,合成,或,促进,胆固醇、甘油三酯的,代谢,，达到降低两者在血浆中的浓度的目的。,1.胆固醇过高时，皮肤上会鼓起小肿疮，其表面光滑，呈黄色。多长在眼皮、胳膊肘、大腿、脚后跟等部位。,2.中性脂肪过高时，皮肤上会出现许多小指头大小的柔软的小痘状物，淡黄色，主要长在背、胸、腕、臂等部位，不痛不痒。,3,.手指叉处如果变成黄色，表示体内的胆固醇和中性脂肪都过高。,4.腿肚子抽筋，并经常感到刺痛，可能是胆固醇积存在腿部肌肉里引起的。,5.肥胖者胆固醇积于肝脏内会引起肝肿大，在深呼吸时可触到肝脏的下边缘。,6.睑黄疣是中年妇女的血脂增高的信号。,调血脂药物分类,􀂃,（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,植物固醇类,胆汁酸结合树脂,􀂃,（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物,烟酸类,苯氧乙酸酯类,降胆固醇类药物作用机制和部位,降甘油三酯类药物作用机制和部位,主要学习内容,一、,降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,洛伐他丁,二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物,苯氧烷酸类药物 吉非罗齐,􀂃 三、烟酸及其衍生物 烟酸,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,􀂃,洛伐他丁,、美伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁，都是,2-,甲基丁酸萘酯衍生物。,限速酶,内源性胆固醇在细胞质中完成,由乙酸经26步生物合成,洛伐他丁Lovastatin Lovastatin,1S-1 (R),3 ,7 ,8 (2S,4S)8 -2-甲基,丁酸,1,2,3,7,8a-六氢,-3,7-二甲基-8-2-(四氢-4-羟基-6-氧-,2H,-吡喃a-2-)乙基-,1-萘酯,Discovery,20世纪50-60年代,胆固醇是引发冠心病的主要危险因子,1971年，Akira Endo,因许多微生物生长需要胆固醇，假想可以寻找微生物产物或许可以降低人体血浆胆固醇含量,1976年，康帕定（Compactin，美伐他汀）,桔青霉菌的培养提取物,抑制HMG-COA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,红曲霉素，土曲霉素培养液,1980年，临床实验,1987年，上市,1978年，Lovastatin,（洛伐他丁）默克,得到Compactin的活性代谢物普伐他汀,􀂃Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin,􀂃对药物的疗效和作用机制进行了研究,1998销售排行,􀂃,2 辛伐他丁3976.1（M$),􀂃7 阿托伐他丁钙2200.0（M$),􀂃11 普伐他丁钠1643.0（M$),􀂃33 普伐他丁940.0（M$),􀂃45 洛伐他丁745.0（M$),重磅炸弹！,2004年，该类药物全球销售量200亿美元,理化性质,􀂃,1、氧化,Lovastatin结晶固体在贮存过程其,六元内酯环,上,羟基,发生氧化反应,􀂃生成二酮吡喃衍生物,理化性质 P156,2、水解,内酯环,能迅速水解,产物羟基酸，为较稳定化合物,水解反应伴随的副反应则较少,体内活化,􀂃,Lovastatin是,前药,在体内水解为,羟基酸衍生物,成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂,􀂃Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物,药理作用,􀂃,可竞争性,抑制HMG-CoA还原酶,选择性高,能显著降低LDL水平,并能提高血浆中HDL水平,作用机制,􀂃当,HMG-CoA还原酶被抑制后,，甲羟戊酸形成受阻，使,内源性胆固醇不能合成,􀂃同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低,􀂃因为肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少,Lovastatin的构效关系,以乙基为好，可为乙烯基,侧链酸改变，活性保持,甲基可以用-OH等代替，保持活性,可由苯环、萘环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉等置换,活性必需,同类药 ：辛伐他汀,Merck,同类药：普伐他丁,发展方向,􀂃,天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应􀂃,化学结构复杂异构体多, 合成不易􀂃,开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂,寻找提升HDL的药物（预防+治疗！）,暂停销售西立伐他汀钠,“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药􀂃,对其在美国致人死亡事件，公司解释美国患者在服用“拜斯亭”同时，还使用了降低甘油三脂的药物“吉非罗齐”,同时使用可能,导致横纹肌溶解,而这一危险的用药方式在的使用说明中被明确禁止,在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂,二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物,苯氧基烷酸类,：氯贝丁脂、,吉非罗齐,烟酸类,：烟酸、阿苷莫司,胆汁酸结合树脂类,：考来烯胺,甲状腺素类,：左旋甲状腺素,吉非罗齐,Gemfibrozil,化学名,:,2,2-,二甲基,-5-,（,2,5-,二甲苯基氧基）戊酸，又名吉非贝齐,发现,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料,idea,􀂃利用,乙酸衍生物,，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的,􀂃最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用,数百个芳氧乙酸衍生物,筛选,Clofibrate氯贝丁酯,不良反应较多,􀂃长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率,􀂃目前临床上已比较少用,数以百计的苯氧基烷酸类衍生物,Gemfibrozil吉非罗齐,非卤代的苯氧戊酸衍生物,能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL,吸收和代谢,􀂃,在体内被广泛代谢,􀂃尿中排泄的原形药仅占5%,􀂃代谢物大都随尿排出,合成,丙二酸二乙酯合成法,Gemfibrozil 的构效关系,苯环2,5位或3,5位以甲基、甲氧基、氯双取代,有强降甘油三酯作用，双甲基取代作用最强,三甲基、不同烃基、氯甲基取代活性减弱,短链脂肪酸或其酯为活性必需,碳链以含三个以上碳原子为佳,此碳原子上有双甲基取代，降脂作用最强,三、烟酸及其衍生物,􀂃烟酸Nicotinic acid,化学名：吡啶-3-羧酸,发现,􀂃,烟酸类维生素,维生素B5或维生素PP,􀂃曾发现大剂量的Nicotinic acid可,降低血浆中的甘油三酯,􀂃抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素作用无关,作用特点,􀂃Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱,􀂃Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值,􀂃最近确认Nicotinic acid为少有的脂蛋白LP降低药,烟酸的前药 P161,Nicotinyl alcohol,􀂃Nicotinic acid的还原产物,􀂃（生物前体）,􀂃在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用,不适反应较少,阿西莫司,􀂃烟酸衍生物,􀂃不适反应较少,主要学习内容,􀂃重点药物,洛伐他丁,吉非罗齐,􀂃调血脂药的分类和机制,