婴儿胆汁淤积症诊疗新进展

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,婴儿胆汁淤积症诊疗新进展,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清,-GT,对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,2,定义,一岁以内，包括新生儿期出现的黄疸,总胆红素,17umol/L,总胆红素,85umol/L,结合胆红素,20%,3,定义,发生于婴儿期包括新生儿期,病因多种，如遗传性、代谢性、感染性等。,具有胆汁淤积+肝病两局部特征,胆汁淤积：黄疸,高间接胆红素血症,分辨染色变浅、尿色加深,局部患儿伴有瘙痒,肝病征象：肝脏增大伴/不伴肝脏质地改变,ALT和/AST增高,肝脏合成代谢、解毒、免疫、凝血,4,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清,-GT,对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,5,流行病学,其他病因包括：,儿童胃肠外营养相关性肝病6,进展性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)5,垂体功能低下2,各种感染2,交通性海绵状肝内胆管扩张l,其他少见原因4。,6,流行病学,疾病谱的变化原因：,一方面反映诊断治疗水平的提高，如,PFIC 1,、,2,和,3,型等均在,1991,年后才被认识，,2001,年后,NICCD,逐步被认识。,另一方面是社会生活水平的提高，胃肠外营养相关性肝病发生率增加，轻症病例就诊率增加，导致特发性婴儿肝炎诊断比例升高。,7,流行病学,在我国，,a-,抗胰蛋白酶缺乏症在中国很少见。同样的情况是囊性纤维化有文献报道，但相对也很少见。,我们在临床工作中，发现胆汁淤积症患儿中柠檬素缺陷导致的,NICCD,占较高比例。,目前在我国，遗传代谢性疾病发病率初步统计为,综合征,3.,酪氨酸血症,4.,糖原累积病,8,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清,-GT,对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,9,红细胞,单核巨噬细胞,血红蛋白,非结合胆红素,与葡萄糖醛酸结合,结合胆红素,尿胆原,粪胆原,门脉系统,尿胆原,肝细胞,血窦,毛细胆管,胆固醇,11,步，,15,种酶参与,胆酸,+,鹅去氧胆酸,甘氨酸 牛磺酸,胆盐输出泵,(bile salt excretion pump,，,BSEP),多耐药蛋白,(multidrug resistant protein,，,MRP),在小肠绝 大局部 经门脉入血,小肠、结肠上段的细菌作用下,1/4,次级胆汁酸,初级 胆汁酸,旁细胞间隙,胆汁主要成分,胆汁酸占,85%,含少量,DBIL,胆汁排出方向,10,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清,-GT,对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,体格检查,现病史,产前情况,家族史,喂养史,生长发育情况,大便颜色,均具有重要的临床意义。,12,体格检查,如患儿起病时存在发热，临床考虑是否存在尿路感染、脓毒症或病毒感染等,孕期是否有宫内感染的线索，尤其是TORCH感染，或HBV、HCV感染等,父母或同胞间假设有类似临床表现，提示存在遗传代谢性疾病，如-抗胰蛋白酶缺乏、PFIC及囊型纤维化等,黄疸和尿液、大便颜色的改变也可为临床医生提供重要线索，患儿出现黄疸，伴白色大便及尿色加深，提示可能为胆汁淤积性黄疸。,13,体格检查,紫癜,肝肿大,脾肿大,脓毒症、噬血细胞淋巴,组织细胞增生症,(HLH),或宫内感染,白内障,半乳糖血症或,甲状腺功能减退,视网膜病变,TORCH,感染,视、隔发育不全,(SOD),Alagille,综合征的,体表畸形,21,一三体综合征,Alagille,综合征,心脏杂音,Alagille,综合征,内脏移位,胆道闭锁,皮肤血管瘤,肝血管瘤,囊性肿块,胆总管囊肿,14,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清,-GT,对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,15,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,第,1,天,详细询问病史,认真全面体检,观察记录粪便颜色,复习外院检查资料,16,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,第,1,天,第一天从病史、体检、化验检查中，我们得到：,1岁内持续性黄疸,大便白色超过1周,肝脏肿大且质地改变,除外胆道闭锁,继续行相关检查鉴别 转诊,17,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,第,1,天,早期诊断重症病例,黄疸重,精神差、神志改变,出血倾向,低蛋白血症,腹水,有条件,酌情,ICU,没有条件,转诊,18,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,第,2,天,7AM,血生化等检查,8AM,肝胆彩超检查,9AM,十二指肠胆汁检查,下午综合评价血生化结果,19,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,第,2,天,7AM,：血生化检查,肝脏功能,肝功能、血脂、血糖、甲胎蛋白,凝血功能,血氨、血气分析,血、尿串联质谱,病原学,Torch,、,EBV,、外科综合等,20,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,第,2,天,其他检查工程：,如有发热，提检血培养,疑心泌尿系统感染，提检中段尿培养,皮疹,皮疹拍片,组织病理学检查，待除外组织细胞增生症X,肝脾肿大，骨髓穿刺、除外脂类代谢疾病,21,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,第,2,天,8AM,：肝胆彩超检查,婴儿黄疸,高直胆,高直胆,肝脏肿大、质地异常,粪便颜色浅黄、白色,有无胆囊,胆囊大小,餐前、餐后,30min,胆囊收缩率,肝门处有无纤维块形成,肝内、外胆管有无扩张,有胆囊,胆囊收缩率35%50%,肝门处无纤维块形成,大多数患儿无胆囊,小胆囊,/,大胆囊,胆囊收缩率,35%,肝门处有无纤维块形成,婴儿肝炎,胆道闭锁,22,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,第,2,天,9AM,：十二指肠液检查,引流前禁食,4h,，予以静脉输液。,患儿啼哭不安，给予适量镇静剂。,右侧卧位，固定头部，十二指肠引流管头部涂石蜡，开放引流管末端。,右侧鼻孔插入，鼻咽部、食道、胃，深度,30-35cm,，见胃液自动流出。,继续插管，通过幽门进入十二指肠。,X,线射片、透视见引流管头部在十二指肠中下段，提示成功。,23,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,第,2,天,十二指肠液胆汁检查,动态：对于无胆汁者治疗后屡次检查,持续：放置24-48-72h,颜色,量,胆汁酸,-GT,正常,黄色,/,淡黄色,正常,阳性,增高,胆道闭锁,白色,明显减少,阴性,缺如,/,微量,24,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,第,2,天,下午综合评价检查结果,对于重症病例,TB,和,DB,明显升高,TP,和,ALB,降低,胆固醇浓度降低,凝血酶原时间延长,Glu,降低,血氨升高,代谢性酸中毒,病因学检查,基因检查,转诊,25,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,第,2,天,生化检查解读重点,TBIL+DBIL,ALT,胆汁酸,-GT,其他,婴儿肝炎综合征,婴儿胆汁淤积性肝病,肝脏肿大、质地改变,进行性家族性肝内胆汁淤积症,、,型？,1,周,浅黄色,/,白色,浅黄色,彩超提示肝门纤维块,十二指肠引流无胆汁,病理胆管增生,十二指肠引流,浅黄色、无胆汁酸,核素扫描不显像,彩超无纤维块,MRCP,无胆总管、,左右肝管,十二指肠引流,少量胆红素、无胆汁酸,外科手术探查、,进一步治疗,征得家长同意,外科手术探查,33,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清,-GT,对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,100umol/L10,血,PH,、,HCO,3,-,无酸中毒,代谢性酸中毒,有机酸检测,有机酸血症,血氨基酸检测,特异性氨基酸增加,氨基酸正常,尿有机酸检测,正常,/,低,高,血瓜氨酸,正常,/,升高,低,一过性高,氨血症,氨甲酰基磷酸,合成酶缺陷,鸟氨酸氨基甲,酰转移酶缺陷,酪氨酸增加,精氨酸增加,蛋氨酸增加,3,倍,鸟氨酸增加,精氨酸血症,Citrin缺陷,SLC25A13基因,NICCD,尿大量半乳糖醇,瓜氨酸、苏氨酸,酪氨酸、蛋氨酸,增加,基因诊断,CTLN2,儿童成人,发病多见,精神神经,病症严重,高鸟氨酸血症,高氨血症,同型瓜氨,酸尿症,HHH,37,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清,-GT,对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,38,血清,-GT,对婴儿胆汁淤积的诊断,进展性家族性肝内胆汁淤积症的诊断和鉴别诊断,PFIC1,PFIC2,PFIC3,遗传方式,常染色体隐形遗传,常染色体隐形遗传,常染色体隐形遗传,染色体部位,18q21-22,2q24,7q21,缺陷基因,ATP8B1/FIC1,ABCB11/BSEP,ABCB4/MDR3,缺陷蛋白,FIC1,BSEP,MDR3,缺陷部位,肝细胞、结肠、小肠、胰腺：膜的顶端,肝细胞毛细胆管膜,肝细胞毛细胆管膜,基因功能,ATP,依赖氨基磷脂转运,ATP,依赖胆汁酸转运,ATP,依赖磷脂酰胆碱转运,临床特征,进行性胆汁淤积、腹泻、胆汁性腹泻、生长迟缓、严重瘙痒,进行性胆汁淤积、巨大细胞肝炎、生长迟缓、瘙痒,继发胆汁淤积、门脉高压、轻微瘙痒、胆管、胆囊结石,组织学特征,电镜：肝细胞和胆小管胆汁淤积、胆小管周外质显著增生、微绒毛肿胀。胆小管内充满了非晶形粗颗粒物质,新生儿巨大细胞性肝炎、非晶形毛细胆管胆汁,胆管增生、门脉周纤维化、胆汁性肝硬化,生化特征,血清,-GT,正常、胆汁酸升高，胆汁中胆汁酸降低,血清,-GT,正常、胆汁酸升高，胆汁中胆汁酸降低,血清,-GT,增高，胆汁中磷脂酰胆碱降低或缺如，血清低密度脂蛋白缺乏，胆汁中胆汁酸浓度正常,治疗,胆汁引流、肝移植,胆汁引流、肝移植,UDCA,、肝移植,39,血清,-GT,对婴儿胆汁淤积的诊断,PFIC1,、,PFIC2,与胆汁酸代谢障碍的鉴别诊断,胆汁酸代谢障碍,PFIC1 and PFIC2,发病年龄,发病较晚,1,岁,预后,好,PFIC2,多在,1,年后死亡,肝脏,肝脾肿大,肝脾肿大,瘙痒,无,严重,生长发育,轻度障碍,严重障碍,黄疸,有,/,无,中度,/,严重,ALT,升高,升高,-GT,一般正常,正常,血清胆固醇,正常,正常,胆汁酸,无初级胆汁酸,有初级胆汁酸,治疗,胆汁酸,胆汁引流、肝移植,40,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清,-GT,对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,41,治疗,常用利胆退黄药物,熊去氧胆酸,苯巴比妥,腺苷蛋氨酸,考来烯胺,肾上腺皮质激素,中药大黄、茵栀黄,微生态制剂,替换肠肝循环有毒的疏水性胆盐,增加肠肝循环中胆汁酸疏水指数,促进肝细胞、胆囊分泌胆汁,保护肝细胞拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性,免疫调节和抗炎作用、抑制肝细胞病理过程,剂量：，BID，PO,诱导肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶和,Na,+,-,K,+,-ATP,酶活性，促进胆汁排泄,剂量：，,PO,一种含硫的氨基酸类似物,促进腺苷蛋氨酸依赖性物质质膜磷脂的合,成，恢复细胞膜流动性，通过转硫基反响促,进解毒过程中硫化物的合成,提升Na+-K+-ATP酶活性,促进胆汁酸转运，增加胆盐的摄取和排泄,剂量：，IVD,一种阴离子结合树脂,在肠道与胆汁酸结合，增加胆汁酸排泄,剂量：，,PO,消除肝细胞肿胀，减轻黄疸,延迟肝组织纤维化,剂量：泼尼松：，PO,应用需慎重，绝非常规应用仍以对因治疗为,主。,中成药利胆作用,微生态制剂有报道,42,治疗营养治疗,营养途径,肠内营养是营养治疗的首选方式：,方法简单、方便、平安,营养成分多样且经济,能维持消化道正常生理功能,防止消化道萎缩,减少消化道细菌移位,43,治疗营养治疗,当经口喂养不能满足患儿的营养需求，并出现以下情况时可以选择鼻饲和造瘘：,反复持续呕吐,有胃食管反流病症,口腔感染或拒食,胃排空时间延迟,有面部畸形，如唇颚裂,重症肝炎神志改变者,需要注意防止由鼻饲和造瘘引起的相关并发症。,44,治疗营养治疗,当出现以下指征时需要给予肠外营养：,重症肝炎并消化道出血,腹胀明显，疑似肠梗阻,胃肠道穿孔,合并重症胰腺炎,45,治疗营养选择,能量密度,能量密度1 kcal/ml 的配方适合大多数患儿。,胆汁淤积性肝病患儿每天饮食中热量摄入量通常为同龄正常儿童推荐量RED的120%-150%,标准配方能量密度为0.67 kcal/ml，如果患儿出现腹水可选用高能量密度1.32.0 kcal/ml。,46,治疗营养选择,渗透压,配方奶的渗透压是决定患儿能否耐受喂养的重要因素。如果配方奶的渗透压超过婴儿体液渗透压浓度，可导致渗透性腹泻，因此适宜的配方奶渗透压浓度为,300 mmol/L,。,47,治疗营养选择,氨基酸,一般情况下胆汁淤积性肝病患儿不限制蛋白质摄入,无肝性脑病患儿的蛋白质推荐摄入量为3-4g/(kgd),有肝性脑病时那么应限制蛋白质的量，推荐摄入量0.5-1.0 g/(kgd),支链氨基酸配方能改善胆汁淤积性肝病患儿氨基酸不平衡的问题。,48,治疗营养选择,减少胆汁酸性腹泻,和促进生长发育,中链三酰甘油能促,进患儿能量平衡,其在肠黏膜中不重新,酯化，以脂肪酸形式经门,静脉直接吸收,容易透过病变的肠粘膜,不需胆盐参与即可直接吸收,表面张力低，,易于与水乳化,分子较小,水溶性大,中链三酰甘油,脂肪：胆汁淤积性肝病患儿应选用中链三酰甘油。,49,治疗营养选择,补充适量的脂溶性维生素,Vitamin K,1,2.5-5 mg/(kgd),Vitamin E 15-25 IU/(kgd),Vitamin D 400 IU/d,Vitamin A 5000-25 000 IU/d,水溶性维生素不少于正常剂量,补充元素,Fe 3-6 mg/(kgd),推荐补充元素,Zn 1 mg/(kgd),按推荐量补充其他矿物元素,50,治疗营养选择,降低肠道细,菌移位率,减少肠麻痹,保护胃肠粘膜,促进肠蠕动,调整肠道菌群,提高各种淋巴细胞、,吞噬细胞的功能,能促进,sIgA,生成,谷氨酰胺,51,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清,-GT,对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,52,相关小问题,CMV,诊断,仅有,CMV,血清,学指标阳性,肝组织病理发现,巨细胞包涵体,继续寻找胆汁,淤积的原因,CMV,肝炎,找不到，诊断,特发性肝炎合并,CMV,感染,No,53,相关小问题,肝组织病理,学检查发现,巨细胞包涵体,CMV,活动证据,即血中,CMV,-DNA,高滴度,CMV,血清学,指标阳性,肝功能指标,不断恶化,抗,CMV,治疗,选用更昔洛韦,连续使用,2,周,肝功能指,标已改善,不予治疗,54,相关小问题,肝外型胆管闭锁根据闭锁的部位可分为型图D。,其中型为一类，占肝外胆管闭锁的80%90%，称为不可矫治型。,型为另一类，占10%20%，属于可矫治型，预后较好。,55,相关小问题,为肝移植做前期准备。,腔镜治疗效果经随访评估已明显不如开腹手术。,相关胆管炎治疗难度大。,56,定义,流行病学,胆汁淤积症发病机制,体格检查,胆汁淤积性肝病一周内检查程序,代谢性肝病,血清,-GT,对婴儿胆汁淤积症的诊断,治疗,相关小问题,预后,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,57,预后,仍有40的婴儿肝内胆汁淤积症病因不明。,但随患儿年龄的增长，80的特发性婴儿肝炎综合征患儿病症会完全消退。,20患儿逐渐向慢性肝病进展。,预后不良的因素包括患儿有阳性家族史，父母为近亲结婚，患儿低-GT，出现肝硬化或肝严重纤维化等。,将来会有新的疾病不断被认识。,58,小结,婴儿胆汁淤积性肝病病因复杂,首先应鉴别肝内与肝外胆汁淤积,肝外胆道闭锁应早期手术治疗,肝内胆汁淤积病因复杂，应早期诊断,59,60,谢谢,