陆劲松乳腺癌靶向治疗临床成败与实践应用

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,陆劲松乳腺癌靶向治疗临床成败与实践应用,陆劲松乳腺癌靶向治疗临床成败与实践应用陆劲松乳腺癌靶向治疗临床成败与实践应用,CONTENTS,分子靶点及靶向药物综览,目前分子靶向药物用于乳腺癌治疗临床研究的“喜与悲,”,EGFR,VEGF,PARP,抑制剂,mTOR,EGFR/HER-2 TKI,赫赛汀,HER2,阳性乳腺癌患者寄托,的希望,靶向治疗药物,细胞表面受体抑制剂,HER-2,HER-2 Inhibitors,Trastuzumab,Pertuzumab,EGFR,EGFR/HER-2 TKI,Lapatinib,EGFR inhibitors,Cetuximab,，,Panitumumab, Matuzumab,EGFR TKI,Gefitinib,Erlotinib,VEGF,VEGF inhibitor,Bevacizumab,Multi-TKI,Sunitinib, Sorafenib,IGF-IR,IGF-IR inhibitors,Figitumumab (CP-751,871),c-Met,c-Met inhibitors,Foretinib(XL880), ARQ197,细胞周期相关的药物靶标,丝氨酸,/,苏氨酸激酶抑制剂,表观遗传变化的抑制剂,组蛋白乙酰化酶（,HDAC,）抑制剂,下游信号抑制剂,Ubiquitin-proteasome,泛素蛋白酶体途径抑制剂,Bortezomib,mTOR,PI3k/Akt/mTOR,途径抑制剂,RAD001,HSP 90,热休克蛋白,90,抑制剂,其它机制,MMP inhibitors,COX inhibitors,分子靶点靶向药物,P,P,P,P,细胞生长、增殖、生存、转移、血管生成,Akt/PKB,mTOR,S6K1,PI3-K,Lapatinib,phase III,Everolimus,phase III,EGFR,HER2,4E-BP1,elF-4E,蛋白合成,Neratinib,phase III,Pertuzumab,phase III,Trastuzumab,T-DM1,phase III,P,P,P,P,PTEN,VEGFR,Sunitinib,phase II,Bevacizumab,phase III,VEGF,HER2阳性乳腺癌的靶向药物,CONTENTS,分子靶点及靶向药物综览,目前分子靶向药物用于乳腺癌治疗临床研究的“喜与悲,”,EGFR,VEGF,PARP,抑制剂,mTOR,EGFR/HER-2 TKI,赫赛汀,HER2,阳性乳腺癌患者寄托,的希望,Pertuzumab 是第二个用于HER2依赖肿瘤治疗的抗体,和曲妥珠单抗在HER2上作用位点不同，并有协同作用,曲妥珠单抗不断抑制,HER2,的活动,由免疫系统摧毁该细胞,帕尼单抗抑制,HER2,形成二聚体对,抑制多种,HER,信号途径,由免疫系统摧毁该细胞,HER2 receptor,曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,Subdomain IV of HER2,Dimerisation domain of HER2,HER2的亚域,IV,HER2聚合区,THP (n=107)多西它赛,+,曲妥珠单抗,+,帕妥珠单抗,HP (n=107)曲妥珠单抗,+,帕妥珠单抗,TP (n=96)多西它赛,+,帕妥珠单抗,手,术,多西它赛,q3w x 4,FEC,q3w x 3,曲妥珠单抗,q3w,周期,517,FEC,q3w x 3,曲妥珠单抗,q3w,周期,517,FEC,q3w x 3,曲妥珠单抗,q3w,周期,517,FEC,q3w x 3,曲妥珠单抗,q3w,周期,521,研究剂量,: q3w x 4,TH (n=107)多西它赛,+,曲妥珠单抗,可手术或局部晚期,/,炎性*,HER2,阳性,BC,患者,未化疗,&,原发肿瘤,2cm (N=417,),BC,乳腺癌,; FEC, 5-,氟尿嘧啶,表柔比星和环磷酰胺*局部晚期,=T23, N23, M0,或,T4ac,任意,N, M0;,可手术,=T23, N01, M0;,炎性,= T4d,任意,N, M0,H,曲妥珠单抗,; P,帕妥珠单抗,; T,多西它赛,Pertuzumab,用于,HER2,阳性乳腺癌的新辅助治疗,NeoSphere,研究,Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32,ITT,意向治疗,; H,曲妥珠单抗,; P,帕妥珠单抗,;,pCR, 病理完全缓解,; T,多西他赛,Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32,Patients achieving pCR (%, 95% CI,),p=0.0141,0,10,20,30,40,50,60,HP,(组 C),16.8,THP,(组 B),45.8,TH,(组 A),29.0,TP,(组 D),24.0,乳腺癌,pCR,p=0.003,p=0.0198,NeoSphere研究：pCR率（ITT人群）,Pertuzumab 用于初治的HER2阳性MBCCLEOPATRA研究,HER2阳性 MBC患者,（中心部位确认）,(n = 808),安慰剂 + trastuzumab,n=406,根据患者地理区域和治疗前状态随机分组 (是否接受过新辅助/辅助治疗),研究剂量 q3w: Pertuzumab/安慰剂:840 mg 负荷剂量, 420 mg 维持 Trastuzumab:8 mg/kg负荷剂量, 6 mg/kg 维持 Docetaxel:75 mg/m,2, 假如耐受逐渐增加至100 mg/m,2,1:1,n=402,Docetaxel*,6 cycles recommended,PD,Pertuzumab + trastuzumab,Docetaxel*推荐,6 个疗程,PD,*不能耐受毒性或PD允许6 个疗程由研究者决定,期随机双盲安慰剂对照注册试验,Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-5,CLEOPATRA研究：达到主要研究终点PFS,n = 433 PFS 事件,D, docetaxel; PFS,无进展生存,; Pla,安慰剂,; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab,0,5,10,15,20,25,30,35,40,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,n at risk,402,345,267,139,83,32,10,0,0,Ptz + T + D,406,311,209,93,42,17,7,0,0,Pla + T + D,时间（月）,Ptz + T + D: 中位 18.5个月,Pla + T + D: 中位 12.4 个月,HR = 0.62,95% CI 0.510.75p0.0001, = 6.1个月,PFS(%),Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-5,非常可喜的结果,CLEOPATRA研究：OS中期分析,中位随访: 19.3 个月, n = 165 OS 事件,D, docetaxel; OS,总生存,l; Pla,安慰剂；,Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,n at risk,Pertuzumab + T + D,402,387,367,251,161,87,31,4,0,0,406,383,347,228,143,67,24,2,0,0,Placebo + T + D,时间（月）,Ptz + T + D: 69事件,Pla + T + D: 96 事件,HR = 0.64*,95% CI 0.470.88p = 0.0053*,*,OS,中期分析未达到前面设定的,OBrien-Fleming,边界值,(HR 0.603; p 0.0012),OS(%),Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-5,Bevacizumab,Bevacizumab,是针对血管内皮生长因子（,VEGF)-A,亚型的重组人源化单克隆抗体，通过抑制肿瘤血管的生成间接杀伤肿瘤细胞, P, P,VEGF,Bevacizumb,X,P,P,X,Growth,Proliferation,Migration,Survival,Bevacizumab联合化疗一线治疗MBC的Meta分析,荟萃分析三个随机临床试验共计,2,447,例患者的,OS,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 1005),选择性二线治疗：,化疗,+,贝伐单抗,(AVADO,和,RIBBON-1),仅化疗,(n=1008),化疗,+,BV,(n=1439),直至,PD,随机入组,未经治疗,MBC,RIBBON-1,Capecitabine,Taxane,或,Anthracycline,AVADO,Docetaxel,E2100,Paclitaxel,OShaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005.,荟萃分析显示:贝伐珠单抗在MBC治疗中的地位，但OS提高尚无统计学差异,化疗,+ Bevacizumab,(n = 1439),仅化疗,(n = 1008),中位,PFS,（月）,9.2,6.7,HR (95% CI),0.64 (0.57-0.71),P,值,0.001,中位,OS,（月）,26.7,26.4,HR (95% CI),0.97 (0.86-1.08),P,值,无统计学差异,1-yr OS, %,82,77,ORR,（,%,）,*,49,32,*,在基线评估可测量疾病的患者：化疗,+ bevacizumabn = 1105,，,;,仅化疗,n = 788.,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 1005),荟萃分析显示:,Bevacizumab联合化疗,对,TNBC,治疗较化疗单药有效，但在OS方面仍未显示出优势,贝伐单抗加化疗一线治疗转移性乳腺癌的三项随机试验的,TNBC,的,META,分析（,621,例患者）,J OShaughnessy et al. SABCS 2010.(P6-12-03),2010,年,12,月,16,日，美国食品和药品监督管理局（,FDA,）发布公告，建议在,Bevacizumab,用药指征中去除转移性乳腺癌，原因为该药在治疗该病种时未能显示出安全有效性,Bevacizumab +蒽环联合紫杉类化疗新辅助治疗三阴性乳腺癌GBG 44研究,B. Gerber,et al.,2011 ASCO (,abstr 1006),结果：,贝伐珠单抗能显著提高三阴性乳腺癌的,pCR,率,Sunitinib联合多西他赛或卡培他滨用于治疗MBC,CAP 2,000 mg/m,2,po days 1-14 q3w,+,Sunitinib 37.5 mg po CDD,N=221,CAP 2,500 mg/m,2,po days 1-14 q3w,N=221,78% previous rx for ABC,Prior anthracycline and,taxane,27% TNBC,Docetaxel 75 mg/m,2,IV,day 1 q3w,+,Sunitinib 37.5 mg po,days 2-15 q3w,N=296,Docetaxel 100 mg/m,2,IV,q3w,N=297,No prior chemotherapy,for ABC,17% no chemotherapy,28% 12 month DFI,20% TNBC,SUN 1064,SUN 1099,Bergh J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1010),Crown J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1011),随机入组,随机入组,SU+Doc或SU+Cap方案未能达到延长PFS和OS的研究终点，且不良反应却相对增加,疗效,SUN 1064,SUN 1099,Doc + SUN,Doc,Cap + SUN,Cap,PFS (,月,),8.7,8.3,5.5,5.9,HR (95% IC),0.92 (0.72-1.19),P=0.904,1,22 (0.95-1.58),P=0.941,ORR (%),55,42,54,59,OS (,月,),24.8,25.5,16.4,16.5,安全性,在试验组,3,、,4,级不良反应事件更多发生,常见的不良反应是嗜中性白血球减少症、血小板减少,(,症,),、乏力,/,疲劳、腹泻、手足综合征、恶心和呕吐,Bergh J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1010),Crown J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1011),Sorafenib联合卡培他滨治疗MBC：可显著改善PFS，但毒副作用大,Sorafenib+Cap,(n=20),Cap,(n=33),mPFS(,月,),4.3,2.5,3,度以上不良反应发生率,(%),75%,48%,手足综合征发生率,(%),40%,15%,Baselga, et al. ECCO/ESMO 2009;,Sorafenib 联合化疗用于局部进展或MBC的治疗,C. Hudis, et al.,2011 ASCO (,abstr 1009),PFS,获益,但不良反应增加,基于4000多位患者的大型荟萃分析显示：pazopanib, sunitinib和sorafenib等VEGFR TKI使用与增高的治疗相关病死率相关,Schutz FA, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 6.,PMID:22312105,IniparibPARP抑制剂,2011,年,1,月新英格兰医学杂志上发表的一项开放期临床研究结果显示，对于晚期三阴性乳腺癌患者，吉西他滨,/,卡铂化疗联合,Iniparib,较单用化疗可提高临床获益和,OS,，且未增加化疗毒性。因此众人期盼期临床试验结果，期待,PARP,抑制剂的出现能为三阴性乳腺癌的治疗带来突破。,Iniparib治疗转移性三阴性乳腺癌的期随机临床研究,J. OShaughnessy, et al.,2011 ASCO (,abstr 1007),两组OS及PFS均未达到预期的疗效,GC,组和,GCI,组,中位,OS,分别为,11.1,个月和,11.8,个月（,HR=0.876,，,P=0.284,）,中位,PFS,分别为,5.1,个月和,4.1,个月（,HR=0.794,，,P=0.027,）,J. OShaughnessy, et al.,2011 ASCO (,abstr 1007),mTOR抑制剂的困惑,mTOR(,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白,),是蛋白激酶家族中的新的一员这类蛋白激酶又属于磷酯酰肌醇激酶,3,相关激酶,(PIKK),。,mTOR,抑制剂可以将肿瘤细胞阻滞于,G1,期,(,前,DNA,合成期,),从而使肿瘤细胞的生长受抑制甚至凋亡。,mTOR,是在研究免疫抑制剂雷帕霉素的过程中被发现的。,1989,年雷帕霉素作为抗移植的排斥反应的新药进入临床，现已上市。在上世纪,90,年代中期，由于雷帕霉素对,T,淋巴细胞增殖的抑制又引导人们将其用于抗肿瘤细胞治疗，并发现其同样具有较好的抗肿瘤活性，此药作为抗癌药已由美国惠氏公司开发即将进入临床。,讫今为止对其结构的改造只限于改进其理化性质却没有任何一种结构修饰可以使其体外抗癌活性得到提高。究其原因，脆弱的大环内酯结构造成的不稳定性固然是一个方面，但它独特而复杂的作用机制一一同时与,FKBP,蛋白和,mTOR,结合方能发挥,mTOR,抑制作用，以及对其抑制的机理仍未完全弄清使得研究者在对雷帕霉素进行结构改造时往往顾此失彼，由此限制了获得更高活性的衍生物的可能。,依维莫司（RAD001）,在,HER2,阳性乳腺癌,III,期临床研究：,紫杉醇,+,曲妥珠单抗,+/-RAD001,一线,长春瑞滨,+,曲妥珠单抗,+/-RAD001,二线,EGFR,和,HER2/neu,双靶点抑制,Lapatinib,拉帕替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶，,ErbB1,和,ErbB2,抑制剂,曲妥珠单抗 12周,拉帕替尼 34周,拉帕替尼,+,曲妥珠单抗,52,周,曲妥珠单抗和拉帕替尼单药/序贯及联合用于HER2阳性BC辅助治疗的III期临床试验：ALTTO研究,设计 1*:,不联合紫衫类,设计2:,联合紫杉类,(12周),曲妥珠单抗 52周,手术,+,完成4周期的,(,新,),辅助性,以AC为基础的化疗,HER2-阳性 EBC,n=8000,*,设计1不进行登记;,紫杉醇或多西他赛/卡铂,拉帕替尼 52周,洗脱期,6周,随机分组,目前,Lapatinib,单药组已转向了赫赛汀一年治疗组，意味着认可,Lapatinib,组治疗的失败。其原因为这组病人的腹泻、皮疹退组的比例较高。,Lapatinib用于HER2阳性早期乳腺癌的治疗TEACH研究,Lapatinib,1500 mg po qd(n=1571),HER2阳性 EBC; 完成手术和化疗,包括中到高淋巴结阴性或阳性的高风险,EBC,或炎性,EBC,(N=3147),安慰剂,po qd(n=1576),52 周,随机,未达到主要研究终点DFS HR=0.83; p=0.053,Lapatinib治疗组未能改善OS (HR=0.99; p=0.966),lapatinib组有20%中断治疗,3 、 4级不良反应事件率为22%，包括腹泻、皮疹、恶心、疲劳,Goss P: 2012 SABCS.Oral presentation S-47,主要研究终点:,无病生存,次要研究终点,:,OS,复发间期 以及,CNS,复发, QoL,HER2阳性MBC一线治疗头对头比较COMPLETE研究：赫赛汀,vs.拉帕替尼,24周,直至疾病进展,* 紫杉醇,80mg/m2, qw,或 多西他赛,75mg/m2, q3w,紫杉类*为基础化疗,拉帕替尼,1250mg/,日,拉帕替尼,1500mg,每日,1,次,赫赛汀,6mg/kg,每,3,周,1,次,紫杉类*为基础化疗,赫赛汀,每周或三周方案,HER2+MBC,n=652,主要研究终点：,PFS,次要研究终点：,OS,等,Karen A. Gelmon,et al.2012 ASCO. abstr LBA671,2012年ASCO中期分析COMPLETE研究结果显示：,联合紫杉类一线治疗HER2阳性MBC，赫赛汀,优于拉帕替尼,与赫赛汀,相比，拉帕替尼治疗与更多不良事件相关,由于毒性，接受拉帕替尼的患者有,17.8%,中断试验治疗，接受赫赛汀,的患者有,10.6%,中断治疗,腹泻，皮疹和厌食在拉帕替尼治疗患者中更频发,严重不良反应事件中，拉帕替尼组也较多发生腹泻和中性粒细胞减少性发热,Karen A. Gelmon,et al.2012 ASCO. abstr LBA671,COMPLETE研究：赫赛汀与拉帕替尼头对头比较,因试验结果已经明显显示赫赛汀的优势，该研究安全监测委员会建议提前披露研究结果,尽管该研究递交摘要的时间已经超过大会规定的期限，但这项研究结果会对临床产生重大影响，因此,2012ASCO,大会破例接受了摘要并安排了口头报告,COMPLETE,研究明确显示赫赛汀优于拉帕替尼，因此赫赛汀仍是,HER2,阳性复发转移乳腺癌一线治疗的最优选择！,CONTENTS,分子靶点及靶向药物综览,目前分子靶向药物用于乳腺癌治疗临床研究的“喜与悲,”,EGFR,VEGF,PARP,抑制剂,mTOR,EGFR/HER-2 TKI,赫赛汀,HER2,阳性乳腺癌患者寄托,的希望,曲妥珠单抗辅助治疗一年的DFS获益一致,1. Piccart-Gebhart MJ,et al.,2005; 2. Smith I,et al,. 2007; 3.Gianni L,et al,. 20114. Slamon D,et al,. 2009; 5. Romond EH,et al,. 2005; 6. Perez EA,et al,. 2011,1,0.54,3387,HERA,1,3,2,0.64,3401,4,0.76,3401,有利于曲妥珠单抗,有利于对照组,1,0,2,BCIRG 006,4,AC,TH,H vs AC,T,TCH vs AC,T,5,0.75,0.64,3222,研究,HR,随访 (年),N,联合分析,5,6,NCCTG N9831/,NSABP B-31),2,0.48,3351,4,0.52,4045,HR (95% CI),曲妥珠单抗辅助治疗一年的OS获益一致,1. Smith I,et al,. 2007; 2. Gianni L,et al,. 20113. Slamon D,et al.,2009; 4. Perez EA,et al.,2011,BCIRG 006,3,AC,TH,H vs AC,T TCH vs AC,T,5,0.77,3222,0.63,HERA,1,2,2,0.66,3401,4,0.85,3401,有利于曲妥珠单抗,有利于对照组,1,0,2,研究,HR,随访 (年),N,联合分析,4,(NCCTG N9831/,NSABP B-31),AC,TH,H,4,4045,0.61,HR (95% CI),赫赛汀,两个关键性MBC一线治疗研究显示：与紫杉醇类药物联合，生存优势显著,TAnDEM研究结果提示：激素受体阳性MBC在一线化疗后，进行内分泌治疗时，可继续使用赫赛汀,Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2006 (Abstract LBA2),阿那曲唑,+,赫赛汀,联合，延长一倍的PFS,HERMINE研究：7年随访结果为赫赛汀,治疗进展后长期使用长期获益增添了证据,年,P0.0001,220,例患者,H,一线治疗的,7,年总生存率估计是,17,，中位,OS,为,2.5,年,E. Charles-Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617,GBG-26研究:赫赛汀,一线治疗进展，换用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效,von Minckwitz et al 2007,曲妥珠单抗+ 卡培他滨,卡培他滨,TTP,概率,24.3(5.6),a,36.9(8.5),a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间(周),a,中位随访时间,: 11.8,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,联合赫赛汀,治疗，无进展生存时间更具优势,含赫赛汀,新辅助治疗方案均,获得显著,pCR,各研究中的病理完全缓解率定义有所不同*Cap 或同时或序贯于Doc + T,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,pCR (%),Antn, et al. 2007, N=26,My + Doc + T,Untch, et al. 2010,* N=445,EC + T ,Doc + T Cap, T,Coudert, et al. 2007, N=70,Doc + H,Marty, et al. 2007, N=30,EC Doc + T,Limentani, et al. 2007, N=31,Doc + V + T (including IBC),Bines, et al. 2003, N=32,Doc + T,Burstein, et al. 2003, N=40,Pac + T (including IBC),Kelly, et al. 2006, N=37,AC Pac + T (including IBC),Harris, et al. 2003, N=40,V + T (including IBC),Hurley, et al. 2002, N=48,Doc + cisplatin + T (including IBC),Tripathy, et al. 2007, N=28,Pac + Cap + T,Lybaert, et al. 2006, N=25,X + D + H,Buzdar, et al. 2007, N=45,Pac FEC + T,Pernas, et al. 2007, N=33,Pac FEC + T,Gianni, et al. 2010, N=117,APac Pac CMF + T (including IBC),Untch, et al. 2005, N=217,EC Pac + T (including IBC),Cap = 卡培他滨; IBC = 炎性乳癌; My = 脂质体阿霉素; T = 曲妥珠单抗; V = 长春瑞滨,(16 个研究, 1,221 例病人),N9831 ACTH (n=570),3.3%,BCIRG 006 AC,TH,(n=1068),2%,BCIRG 006 TCH (n=1056),0.4%,N9831 ACTH (n=710),2.8%,HERA CTxH (n=1682),0.8%,长期随访心功能不良发生率低,time (years),Kumulative Incidence (%),Rastogi et al 2007; Smith et al 2007; Perez et al 2008; Gianni et al 2009; Slamon et al 2009,B-31 ACTH (n=947),3.8%,总 结,纵观,Pertuzumab,、,Bevacizumab,、,Sunitinib,、,Sorafenib,、,Everolimus,、,Lapatinib,等应用于乳腺癌治疗的分子靶向药物的临床研究结果，多数疗效不尽人意，且,AE,影响治疗的进行，,没有为患者带来能够抵消用药风险的足够临床获益。,赫赛汀,是第一个靶向,Her2,的人源化单克隆抗体,，,其,改变了HER2阳性乳腺癌病人的预后,是,HER2,阳性乳腺癌治疗的标准药物，多种药物联合的抗,HER2,靶向基础，,全球已超过,150,个国家获准应用，有近百万,HER2,阳性乳腺癌患者从中获益，是一个具革命性的药物。,谢谢！,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,