多发性骨髓瘤概况PPT

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,多发性骨髓瘤概况PPT,讲授目的和要求,理解MM的定义、病因及发病机制,熟悉MM病理生理,掌握MM临床表现及实验室检查,掌握MM诊断和鉴别诊断,理解分期及预后,掌握MM治疗方法,讲授主要内容,定义,病因,发病机制,临床表现,实验室检查,诊断及鉴别诊断,治疗,定 义,多发性骨髓瘤,(multiple myeloma,MM):是一种以异常浆细胞在骨髓异常增生,引起骨髓造血功能衰竭,产生异常增多的单克隆免疫球蛋白,并导致多发性骨骼破坏等一系列病理改变为特征的浆细胞疾病.,浆细胞,浆细胞(plasma cell),又称效应B细胞.是骨髓中比例较少的白细胞,浆细胞在体内主要分布在淋巴结和脾脏.浆细胞还可见于消化管和呼吸道固有膜的结缔组织内.浆细胞具有合成,贮存抗体即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,参与体液免疫反响.,M蛋白,(Monoclonal Protein),即单克隆免疫球蛋白是指理化性质非常均一,无与抗源结合的免疫活性(无完好构造,无活性)的免疫球蛋白.,本周氏蛋白,(BerceJones),本斯琼斯蛋白:,异常浆细胞 合成的M蛋白的多肽链亚单位(轻链),因轻链为小分子可经肾小球滤过排除,这种轻链在尿中以凝溶蛋白的形式排出体外.,流行病学,我国MM发病率约为1/10万，低于西方工业兴隆国家约4/10万。发病年龄大多在5060岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3：2。,【,病因和发病机制】,细胞因子白介素-6IL-6是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性MM患者骨髓中IL-6异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生。,【病理生理和临床表现】,一骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏,二骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白monoclonal immunoglobulin,M蛋白引起的全身紊乱,三肾功能损害,一骨髓瘤细胞对骨髓和其他 组织器官的浸润与破坏,1、骨骼破坏 骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏。,骨痛为常见病症，随病情开展而加重。疼痛部位多在骶部，其次为胸廓和肢体。活动或扭伤后剧痛者有自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病的特征之一，如浸润骨髓可引起骨髓病性贫血。单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。,一骨髓瘤细胞对骨髓和其他 组织器官的浸润与破坏,2、髓外侵润,器官肿大 如淋巴结、肾和肝脾肿大。,神经损害 胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见，其次为神经根受累。脑神经瘫痪较少见。多发性神经病变，呈双侧对称性远端感觉和运动障碍。如同时有多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者，称为POEMS综合症。,髓外骨髓瘤 孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。,浆细胞白血病 系骨髓瘤细胞侵润外周血所致，浆细胞超过2.0109/L时即可诊断，大多属IgA型，其病症和治疗同其他急性白血病。,二骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白monoclonal immunoglobulin,M蛋白引起的全身紊乱,1.感染 是导致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少，免疫力底下，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。,2.高黏滞综合症 血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。病症有头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血缺乏、慢性心力衰竭等患者可发生意识障碍。,二骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白monoclonal immunoglobulin,M蛋白引起的全身紊乱,3.出血倾向 鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血的机制：血小板减少，且M蛋白包在血小板外表，影响血小板的功能；凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响因子的活性；血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。,4.淀粉样变性和雷诺现象 少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变以及肝肾功能损害等。如M蛋白为冷球蛋白，那么引起雷诺现象。,三肾功能损害,为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：,游离轻链本周蛋白被肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损。如蛋白管型阻塞，那么导致肾小管扩张,高血钙引起多尿，以致少尿；尿酸过多，沉积在肾小管。,血,象,骨,髓,象,检验,其它,检验,【实验室和其他检查】,一血象,贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫血。血片中红细胞排列成钱串状缗钱状叠迭，可伴有少数幼粒、幼红细胞。血沉显著增快。晚期骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血病。,血片中的浆细胞及红细胞串钱状排列,多发性骨髓瘤血象,【实验室和其他检查】,二骨髓,异常浆细胞大于10%，并伴有质的改变。该细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核23个核，核内有核仁14个，核旁淡染区消失，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包涵体Russel小体或大小不等的空泡mott cell。核染色质疏松，有时凝集成大块，但不呈车轮状排列。自骨压痛处穿刺，可进步阳性率。,骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+、CD56+，, 80%的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性。,高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生,以原始骨髓瘤细胞为主,幼稚骨髓瘤细胞增生,以成熟骨髓瘤细胞为主,多发性骨髓瘤骨髓象浆细胞样骨髓瘤细胞,多发性骨髓瘤骨髓象网状细胞样骨髓瘤细胞,桑椹状骨髓瘤细胞,葡萄状骨髓瘤细胞,Russel小体,【实验室和其他检查】,三血液生化检查,1蛋白电泳：骨髓瘤细胞克隆产生分子构造一样的单株免疫球蛋白,或轻链片段。因此血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染,色带，扫描呈现基底较窄单峰突起的M蛋白。,2固定免疫电泳：可确定M蛋白的种类并对骨髓瘤进展分形：, IgG型骨髓瘤约占52%，IgA型占21%，轻链型骨髓瘤约占,15%。IgD型少见，IgE型及IgM型极罕见。,伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是链即为链。,约1%的患者血清或尿中无M蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。少,数患者血中存在冷球蛋白。免疫电泳发现重链、及,是诊断重链病的重要证据。,3血清免疫球蛋白定量测定：显示M蛋白增多，正常免疫球,蛋白减少,蛋白电泳图,【实验室和其他检查】,2.血钙、磷测定,因骨质破坏，出现,高钙血症,，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨过程，通常血清碱性磷酸酶正常。,2,微球蛋白和血清白蛋白,2 微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。血清白蛋白量与骨髓瘤生长因子IL-6的活性呈负相关，均可用于评估,肿瘤负荷及预后,。,【实验室和其他检查】,CRP和血清乳酸脱氢酶LDH LDH与肿瘤细胞活动有关，CRP和血清IL-6呈正相关，故可反映疾病的严重程度。,5.尿和肾功能 90%患者有蛋白尿，血清尿素氮肌酐可增高。约半数患者尿中出现本周蛋白Bence Jones protein。本周蛋白的特点：,由游离轻链或构成，分子量小，可在尿中大量排出。,当尿液逐渐加温至4560时，本周蛋白开场凝固，继续加热至沸点时重新溶解，再冷至60以下，又出现沉淀。,尿蛋白电泳时出现浓集区带。,【实验室和其他检查】,四X线检查,骨病变X线表现：典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处；病理性骨折；骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。,为防止急性肾衰竭，应制止对骨髓瘤患者进展X线静脉肾孟造影检查。,五99m 锝-亚甲基二膦酸盐 99m Tc-MDP,骨显像，可较X线提早36个月显示骨病变。,其 他：,血沉：明显增加,染色体检查：1/3患者有异常，以1、14重排最常见,细胞免疫学检查：CD38、CD56均有高表达,分子生物学检查 ：免疫球蛋白重链重排在骨髓中,检出率为80,2微球蛋白检查 ：能反响肿瘤的负荷,诊断MM主要指标为,：,骨髓中浆细胞30%；,活组织检查证实为骨髓瘤；,血清中有M蛋白：IgG35g/L，IgA20g/L或尿中本-周蛋白1g/24h。,诊断MM次要指标为：,骨髓中浆细胞10%30%；,血清中有M蛋白，但未达上述标准；,出现溶骨性病变；,其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%,。,诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括次要指标和的三条次要指标。明确MM诊断后应根据固定免疫电泳的结果按M蛋白的种类行MM分型诊断。,【鉴别诊断】,一MM以外的其他浆细胞病plasma,cell dyscrasia,二反响性浆细胞增多症,三引起骨痛和骨质破坏的疾病,一MM以外的其他浆细胞病plasma cell dyscrasia,1.巨球蛋白血症,因骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生所致，M蛋白为IgM，无骨质破坏，与IgM型多发性骨髓瘤不同。,2.意义未明的单株免疫球蛋白血症MGUS,单株免疫球蛋白一般少于10g/L，且历经数年而无变化，既无骨髓病变，骨髓中浆细胞不增多。血清2微球蛋白正常。个别在多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。,偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病等；这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。,4.重链病 免疫电泳发现、或重链。,5.原发性淀粉样变性 病理组织学检查时刚果红染色阳性。,二反响性浆细胞增多症,可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。反响性浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型为CD38+ 、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排阴性。,三引起骨痛和骨质破坏的疾病,如骨转移癌，老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活泼，常伴血清碱性磷酸酶升高。如查到原发病变或骨髓徒片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。,确立多发性骨髓瘤的诊断和免疫球蛋白分型诊断后，应按国际分期系统ISS进展分期表6-11-1，为判断预后和指导治疗提供根据。有肾功能损害者归入B组，肾功能正常者为A组。,表6-11-1国际分期系统International staging system,ISS,分期,分期的依据,中数生存时间,I期,II期,III期,血清2微球蛋白,3.5g/dl,介于I期和III期之间,血清2微球蛋白3.5g/dl,62个月,44个月,29个月,【治疗】,对于无病症或无进展的骨髓瘤的患者，,1.冒烟性骨髓瘤：即其骨髓中瘤细胞的数量和M蛋白已达骨髓瘤诊断标准，但无溶骨性损害、贫血、肾衰竭和高钙血症等临床表现者，,2.惰性骨髓瘤：虽然有三个以下的溶骨病变，M蛋白到达中等程度IgG70g/L，IgA50g/L，但并无临床病症和进展者，,1、2均可不治疗，但假设疾病进展及有病状的患者，那么需要治疗。,一化学治疗,初治病例可选用MPT方案表6-11-2，其中,沙利度胺反响停有抑制新生血管生长的作用。,VAD方案不含烷化剂，适用于MPT无效者。,难治性病例，可使用DT-PACE方案，也可选用蛋白酶体抑制药Bortezomib Velcade，万珂和三氧化二砷。,表6-11-2 骨髓瘤常用结合治疗方案,方案,药物,一般剂量,用法,说明,MPT,VAD,DT-PACE,美法仑,（马法兰）,泼尼松,沙利度胺,长春新碱,阿霉素,地塞米松,地塞米松,沙利度胺,顺铂,阿霉素,环磷酰胺,VP16,4mg/（m,2,.d）,40mg/,（m,2,d）,100mg/d,0.4mg/d,10mg/d,40mg/d,40mg/d,100mg/d,10mg/d(m,2,.d),10mg/d,400mg/dm,2,40mg/d(m,2,.d),口服共7天,口服共7天,Qd，连续半年,静脉滴注共4天,静脉滴注共4天,口服，14，912，1720天,口服，14天,口服，连续,静脉滴注共4天,静脉滴注共4天,静脉注射共4天,静脉滴注共4天,每4周重一次，至少半年,每4周重复给药,二骨质破坏的治疗,二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用，如唑来膦酸钠每月4mg静脉滴注，可减少疼痛，局部患者出现骨质修复。放射性核素内照射有控制骨损害、减轻疼痛的疗效。,三自身造血干细胞移植,化疗诱导缓解后进展移植，效果较好。疗效与年龄、性别无关。预处理一般多采用大剂量美法仑140200mg/m2治疗，如有条件可采用大剂量20Gy放射性核素153Sm153内照射。如能进展纯化的自身CD34+细胞移植，那么可减少骨髓瘤细胞污染，进步疗效。年轻的患者可考虑同种异基因因造血干细胞移植。为控制移植物抗宿主病的发生率，可对移植物做去T细胞处理。,【预后】,国际分期系统ISS与生存有亲密关系。,谢谢大家！,