金属铂配合物抗肿瘤药

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗肿瘤药物,癌症是严重危害人类健康的一大顽症。根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明,预计,2015,年发达国家癌症死亡人数将为,300,万人,发展中国家为,600,万人,全年预计死亡人数达,900,万人。专家预计癌症将成为人类的第一杀手。化疗是治疗癌症的重要手段,但是其毒副作用较大,于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们孜孜以求、不懈努力的奋斗目标。,自,1965,年美国,Ro senberg,偶然发现顺铂具有抗癌活性以来, 1 ,金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注,开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入,新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来。其中包括某些新型铂配合物、有机锡配合物、有机锗配合物、茂钛衍生物、稀土配合物、多酸化合物等。,抗癌金属配合物的进展,-,铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。它们具有一些独特的和卓越的理化性质,一直在高新技术方面发挥着重要的作用,被喻为现代工业的维生素。,1978,年：第一代铂族抗癌药物顺铂,(Cisp lat in),上市。,1986,年第二代铂族抗癌药物卡铂,(Carbop lat in),上市。,1996,年第三代铂族抗癌药物奥沙利铂,(O xalip lat in),在法国上市。,-,随着人们对铂类药物的抗癌作用机制的进一步研究和了解,铂族金属药物成为当前最为活跃的抗癌药物研究和开发领域之一,。,抗肿瘤药,Antineoplastic Agents,金属铂配位物,最早用于临床的铂络合物是顺铂。,1,、顺铂（,Cisplatin,顺氯氨铂）,顺式,-,二氯二氨合铂，反式异构体无抗肿瘤活性。,抗肿瘤药,-,金属铂配合物,第一代铂类抗癌药,顺铂,(Cisp lat in),抗肿瘤药,-,金属铂配合物,第一代铂类抗癌药,顺铂,(Cisp lat in),顺铂公认为是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。,顺铂的化学性质：,固态、室温稳定，水溶液中不稳定。,临床供用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干粉。临用前以注射用水溶解，注射给药。,但顺铂的水溶性差，缓解期短，大剂量对肾脏有毒性。,2,、,从分子结构看,顺铂的化学性质活泼,当它到达,DNA,时,DNA,的碱基嘌呤,(N 7),取代配位水,形成,cis2P t (NH3) 2 DNA,的加合物,从而阻止了,DNA,的正常复制,抑制癌细胞的分裂。,顺,抗肿瘤药,-,金属铂配合物,第二代铂类抗癌药,卡铂,(Carbop lat in),顺铂虽然已经应用于临床,有较好的疗效,但由于它水溶性小,使肿瘤细胞产生获得性耐药性,有很强的毒副作用,包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及肠道毒性,易造成病人的肾毒、恶心、厌食和神经障碍等问题。为了减少它的毒性,人们尝试对它作结构上的修饰。卡铂便是其中之一。,抗肿瘤药,-,金属铂配合物,第二代铂类抗癌药,卡铂,(Carbop lat in),卡铂化学名为,1, 12,环丁二羧酸二氨合铂,( ) (,配合物,2),。结构式中引入了亲水性的,1, 12,环丁二羧酸作为配体,因此肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂,其作用机理与顺铂,相同,虽然其化学稳定性好,毒性小,但是它与顺铂有交叉耐药性,(,交叉度达,90% ),。,抗肿瘤药,-,金属铂配合物,第三代铂类抗癌药,奥沙利铂,奥沙利铂的化学名为,(1,R , 2R ) 21, 22,二氨环己,烷草酸根合铂,( ),。,抗肿瘤药,-,金属铂配合物,第三代铂类抗癌药,奥沙利铂,作为第一个上市的二氨基环己烷,(dach),作为载铂配体的一类铂配合物,它不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用,而且扩大了它们的活性谱,对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。,该药是对结、直肠转移癌,尤其是对耐,52FU,的结、直肠癌有较好的疗效的第一个铂类药物,抗肿瘤药,-,金属铂配合物,新型铂类抗癌金属配合物,1,单核铂,(),阳离子型配合物,（,1,）三胺阳离子型铂类配合物：,抗肿瘤药,-,金属铂配合物,新型铂类抗癌金属配合物,（,2,）含,P t2S,键的阳离子铂类配合物,抗肿瘤药,-,金属铂配合物,新型铂类抗癌金属配合物,2,、反式构型的铂,(),的配合物,很长一段时间以来,人们认为反式构型的铂,( ),的配合物是无抗癌活性的。可是近年来的研究表明,某些反式构型的铂,( ),的配合物不仅具有抗癌活性的,甚至有的还明显高于顺式。,抗肿瘤药,-,金属铂配合物,新型铂类抗癌金属配合物,3,四价铂类配合物,通常四价铂配合物有较好的稳定性,脂溶性好,克服了顺铂、卡铂的易在消化道降解的缺点,有希望成为新一代的口服抗癌药。,抗肿瘤药,-,金属铂配合物,新型铂类抗癌金属配合物,目前已有三种配合物作为临床研究对象,: Terap lat in (,配合物,7),、,C H I(,配合物,8),、,JM 216 (,配合物,9),。,4,双、多核铂类抗癌药物,n,值对其抗癌活性有很大的影响。当,n,= 5,时,它对白血病及实体瘤的活性最好,。,抗肿瘤药,-,金属铂配合物,新型铂类抗癌金属配合物,Thank you,