药理学43人工合成抗菌药

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药理学43人工合成抗菌药,人工合成抗菌药,喹诺酮类抗菌药(quinolones),磺胺类抗菌药(,sulfonamides),其他合成类抗菌药,(others),甲氧苄啶（,trimethoprim,）,硝基呋喃类（,nitrofurans,）,硝基咪唑类（,nitronidazoles,）,第一节,喹诺酮类抗菌药,quinolones,一、概述,是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为三代。,第一代,(60 年代)：萘啶酸，已被淘汰。,第二代,(70 年代)：,吡哌酸,等。吡哌酸对G,-,菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。,第三代,(80 年代)：,氟喹诺酮类,。,第三代 氟喹诺酮类,环丙沙星,(ciprofloxacin),氧氟沙星,(ofloxacin),依诺沙星 (enoxacin)洛美沙星 (lomefloxacin),培氟沙星 (pefloxacin)氟罗沙星 (fleroxacin),诺氟沙星,(norfloxacin)托氟沙星 (tosufloxacin),芦氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星 (sparfloxacin),格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin),那氟沙星 (nadifloxacin),左氧氟沙星,(levofloxacin),X,N,R,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,【,构效关系,】,基本结构,:,4-,喹诺酮,3,位,COOH,和,4,位,C=O,为活性必需,在,C,6,、,N,1,、,C,7,、,C,8,引入不同的基团,改变,抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、,CNS,毒性,形成各具特点的,喹诺酮类药物。,【,构效关系,】,C,6,引入氟,；,抗菌活性,N,1,引入环丙基,；,抗菌活性，对衣原体、支原体作用,C,7,引入哌嗪环,；,口服,F,，穿透力,C,8,引入氯或氟,；,抗菌活性、光敏反应,甲氧基取代,C,8,氟或氯,光敏反应,X,N,O,COOH,1,2,3,4,5,6,7,8,F,环丙基,哌嗪环,F,甲氧基,甲基,哌嗪环,抗菌谱：,广谱抗菌药,对,需氧的,G,-,菌,(,包括铜绿假单胞菌,),有强大杀灭作用；,对,大多数,G,+,菌,(,包括金葡菌和产酶金葡,),作用良好,对,分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌,有作用（第,4,代抗厌氧菌作用,最强,）。,抗菌活性：,杀菌药,【抗菌作用】,【抗菌机制】,通过,抑制DNA螺旋酶,（DNA gyrase）作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。是对G,-,菌的作用靶位。,抑制,拓扑异构酶,，干扰DNA复制。是对G,+,菌的作用靶位。,氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶影响较小 。,【体内过程】,1、吸收：,吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%,2、分布：,组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（如氧氟、环丙、培氟）能达治疗浓度,3、代谢与排泄：,多数经尿排泄，尿中浓度高；少数药物(如培氟沙星）经肝代谢，胆汁排泄。,【临床应用】,适用于敏感菌感染,1、泌尿生殖道感染,环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星与,内酰胺类同为首选；,环丙沙星为铜绿色假单胞菌尿道炎首选,。,2、肠道感染,首选用于治疗志贺菌引起的,痢疾,；替代氯霉素首选用于伤寒沙门菌引起的的,伤寒,；,3、呼吸道感染,左氧氟沙星、莫西沙星、或加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗,青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染,。还可替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。,4、其他：,急、慢性骨髓炎和化脓性关节炎；,【不良反应】,1、胃肠道反应,较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%）。,2、中枢神经系统毒性,兴奋,症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作，可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致。,3、皮肤反应及光敏反应,药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星、,氟罗沙星,。）,4、软骨伤害,（1）幼龄动物负重关节软骨损害。,（2）儿童用药后出现关节肿痛。,儿童、孕妇、乳母避免用。,5、其他：,肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。,1、不宜常规用于14岁青少年儿童、孕妇、哺乳期妇女。,2、禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者。,3、慎与茶碱类、NSAID合用 或 避免合用。,4、与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h。,5、用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟),注意,二、常用氟喹诺酮类药物,第一个用于临床,的氟喹诺酮类药；,口服,生物利用度较低,，,t,1/2,为,3-4h,；,主用于,革兰氏阴性菌,引起的肠道、泌尿道感染 和 淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；,对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌,无效,。,诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸),环丙沙星(ciprofloxacin),体外抗菌活性,最强（对,G,-,菌）；,对,铜绿假,、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌 抗菌活性高；,对,氨基糖苷类,/,第,3,代头孢耐药菌仍敏感,。,对多数,厌氧菌不敏感,。,氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,),胆汁中浓度高,(,为血浓的,7,倍,),，尿中原形,70%,；,对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌 有效。,左氧氟沙星,(,levofloxacin,),第三代中,安全性、有效性最优,；,抗菌活性是氧氟,-2,倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌 有较强杀灭作用，对,MRSA,有活性。,氟罗沙星(fleroxacin) 洛美沙星(lomefloxacin） 司帕沙星（sparfloxacin),广谱、高效、长效；,体内抗菌活性较高，,光敏反应多见。,高效、广谱,；,对大多数,G,+,、,G,-,、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强；,不良反应发生率低,，几乎无光敏反应。,莫西沙星(moxifloxacin）,该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。,第二节 磺胺类抗菌药,1.全身感染用药,肠道易吸收，,短效类：不良反应较多，不用,中效类：,磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑（SMZ),长效类：不单独应用,2.肠道用药,肠道不吸收 现已很少应用,3.外用药,SML、SD-Ag 、SA,分类,广谱抑菌药,，对多种G+和G-菌均有抑制作用。,最敏感的有,A,群链球菌、,鼠疫杆菌,、肺炎链球菌、,脑膜炎奈瑟菌,等。,对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。,【抗菌作用】,二氢蝶啶,+,L-谷氨酸,+,PABA,FH,2,合成酶,FH,2,FH,2,还原酶,FH,4,磺胺类,一碳,单位,嘌呤,嘧啶,核酸,【抗菌作用机制】,抑制,二氢叶酸合成酶。,体内,PABA,的量影响磺胺类药的抗菌作用。如脓液、坏死组织以及使用普鲁卡因时，都可降低磺胺类疗效。,【不良反应】,较多见,1、泌尿系统损害：,在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致,结晶尿,、血尿、管型尿，以SD多见(1)多饮水：增加尿量、降低药浓(2)碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿(3)定期检查尿液,2、过敏反应,：,皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史,3、血液系统反应,：,粒细胞减少，血小板减少，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血,4、神经系统,：,头晕、乏力，新生儿胆红素脑病；驾驶员、高空作业及新生儿不宜用,5、消化系统,：,恶心、呕吐，饭后服减轻,常用磺胺类药物,1.全身感染用药,磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）,口服易吸收，血浆蛋白结合率45%，,易透过血脑屏障，,脑脊液浓度高。,治疗流行性脑脊髓膜炎的,首选,药物，也可,首选,治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿,。,但在,尿中易析出结晶,，需注意对肾的损害。,磺胺甲噁唑（SMZ） 又名新诺明,脑脊液中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。与甲氧苄啶(TMP)相近，两药合用血浓度的时程一致，且发挥协同作用。,2.肠道感染用药,柳氮磺吡啶（ SASP）,口服吸收少；,本身无抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和,5-,氨基水杨酸而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用；适于治疗溃疡性结肠炎；,长期服用易发生恶心，呕吐皮疹及药热等反应。,磺胺米隆,（SML,）：,对,铜绿假单胞菌,作用较强；,不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响；,用于烧伤及大面积创伤,磺胺嘧啶银（,SD-Ag,）：,对,铜绿假单胞菌,具有强大抗菌作用，,具收敛作用，促进创面干燥、结痂及早期愈合,磺胺醋酰钠（,SA),：,对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强,;,用于沙眼、结膜炎、角膜炎等,3.外用磺胺药,第三节 其他合成抗菌药,一、甲氧苄啶(trimethoprin,TMP),特点:1、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效，因其半衰期与SD和SMZ相近，故常与SD和SMZ合用，或组成复方制剂。,3、,磺胺甲噁唑+甲氧苄啶复方新诺明,二氢蝶啶,+,L-谷氨酸,+,PABA,FH,2,合成酶,FH,2,FH,2,还原酶,FH,4,磺胺类,TMP,一碳,单位,嘌呤,嘧啶,核酸,磺胺甲噁唑+甲氧苄啶复方新诺明,呋喃妥因：,口服吸收完全，50%经尿液排出，,血药浓度低而尿药浓度可达有效治疗浓度.,用于尿路感染,呋喃唑酮：,口服吸收差，肠内浓度高，对肠内多数细菌有抑制作用。,用于细菌性痢疾、肠炎等消化道感染,谢谢！,