药理学 调血脂药与抗动脉粥样硬化药

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药理学 调血脂药与抗动脉粥样硬化药,Atherosclerosis,（,AS,）,Atherosclerosis,（,AS,）,调血脂药,(LIPID REGULATOR ),血脂,磷脂,糖脂,固醇,类固醇,中性脂肪,类脂,胆固醇,甘油三酯,血脂,载脂蛋白（,apo,）,脂,蛋,白,（,LPs,）,胆固醇,载脂蛋白,磷脂,甘油三酯,胆固醇酯,脂蛋白结构示意图,脂蛋白,：,乳糜微粒（,CM,）,极低度脂蛋白（,VLDL,）,低密度脂蛋白（,LDL,）,中密度脂蛋白（,IDL,）,高密度脂蛋白（,HDL,）,型别,增高的脂蛋白,脂质变化,CM,TG , TC ,a,LDL,TC ,b,VLDL,LDL,TG , TC ,IDL,TG , TC ,VLDL,TG ,CM,VLDL,TG , TC ,高脂蛋白血症的分型,高脂血症的简易分型：,高胆固醇血症：单纯血清,TC5.72 mmol/L,高甘油三脂血症：单纯血清,TG1.7 mmol/L,混合型高脂血症：,TC,、,TG,均升高,血清,HDL-C,低下,LDL,HDL,高血脂的危害,调血脂作用：,TC ,，,TG ,，,LDL ,，,VLDL ,，,apoB ,；,HDL ,，,apoA ,。,主要降低,TC,和,LDL,的药物,HMG-CoA,还原酶抑制剂,（他汀类）,1976 Endo,桔青霉菌,(compactin),1979 Endo,红曲霉菌,(monacolink),1980 Albe,土曲霉菌,(mevinolin),他汀类洛伐他汀,(lovastatin),辛伐他汀,(simvastatin),普伐他汀,(pravastatin),氟伐他汀,(fluvastatin),阿伐他汀,(atorvastatin),发展史,药理作用及机制,1,调血脂, LDL,TC,TG,，略,HDL,。,特点：剂量依赖性。,2,周疗效明显，,4,6,周达高峰，长,期应用可维持疗效。,他汀类药物对血脂水平的影响,药物 剂量 血脂及脂蛋白变化（,%,）,(mg/d) TC LDL HDL TG,洛伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,阿伐他汀,Fig.1,他汀类药物作用机制示意图,他汀类,（,）,机制,：,竞争性抑制,HMG-CoA,还原酶,，,Ch,合成。,减少肝脏,VLDL,的合成及释放。,代偿性增加,LDL,受体数量及活性。,药理作用及机制,1,调血脂,2,非调脂作用,改善血管内皮功能, ,炎性反应, VSMCs,的增殖和迁移, ,血小板聚集，抗血栓形成,稳定斑块,药理作用及机制,1,调血脂,2,非调脂作用,3,肾保护,临床应用,1,高脂蛋白血症,a,型、,b,和,型；,2,型糖尿病和肾病综合征致,高胆固醇血症。,临床应用,1,高脂蛋白血症,2,预防心脑血管急性事件,用于冠心病 一级和二级预防，,明显,发病率和死亡率。,临床应用,1,高脂蛋白血症,2,预防心脑血管急性事件,3,肾病综合征：,肾小球膜细胞增殖，,延缓肾动脉硬化。,4,抑制血管成形术后再狭窄，等。,不良反应,1,消化道反应，头痛，皮疹,2 GPT,升高,3,横纹肌溶解症状,“,拜斯亭事件,”,横纹肌溶解,正常骨骼肌细胞,不良反应,1,消化道反应，头痛，皮疹,2 GPT,升高,3,横纹肌溶解症状,同时服用环孢素、烟酸衍生物、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等影响,P,450,酶系的药物，更易发生。,血脂康,主要成分：红曲，含洛伐他汀 。,1.2 g/d,调血脂效应,辛伐他汀,10 mg/d,、,洛伐他汀,20 mg/d,；,可用于高脂血症，由高脂血症及,AS,引起的心脑血管疾病的辅助治疗。,疗效稳定，耐受较好。,阿托伐他汀,纯合子家族性高胆固醇血症疗效较好。,t,1/2, 20-30 h q.d,。,迄今为止最强效的降脂药。,瑞舒伐他汀,主要降低,TC,和,LDL,的药物,胆汁酸结合树脂,考来烯胺（消胆胺, cholestyramine,）,考来替泊（降胆宁,colestipol,）,药理作用及机制,调血脂：,TC20%,，,LDL-C25%,，,HDL-C,。,机制：在肠道中与胆汁酸结合。,（,-,）,Fig. 2,胆汁酸结合树脂作用机制示意图,临床应用,主要治疗,TC,，,LDL-C,升高为主的,高胆固醇血症。,目前最安全的降胆固醇药物。,不良反应,1,消化道症状,2,转氨酶升高,3,高氯性酸血症,4,脂肪痢,吉非贝齐,(gemfibrazil,诺衡,),非诺贝特,(fenofibrate,力平脂,),苯扎贝特,(benzafibrate,必降脂,),苯氧酸类（贝特类）,主要降低,TG,和,VLDL,的药物,药理作用,1,调血脂：, TG 20%,60%,、,VLDL-C 63%,、,TC 6%,25%,、,LDL-C 26%,；, HDL-C 10%,30%,。,2,抗炎、抗凝血、抗血栓,作用机制,1,激活 过氧化物酶体增殖激活受体,( PPAR ),调节,apoC ,、,LPL,、,apoA I,等基因的表达；,i NOS,活性,，,稳定,AS,斑块,。,2 ,某些凝血因子活性，,纤溶酶原,激活物抑制物,(PAI-1),产生。,临床应用,1,高脂蛋白血症,主要治疗,TG,，,VLDL-C,升高为主,的高胆固醇血症,（,IIb,、,III,、,IV,型）,。,尤对家族性,III,型高脂血症效果好。,苯扎贝特能改善糖代谢，可用于,糖尿病伴高,TG,者。,临床应用,1,高脂蛋白血症,2,黄色瘤,烟酸,(nicotinic acid),主要降低,TG,和,VLDL,的药物,药理作用,1,调血脂：,大剂量, TG,、,VLDL 20%60%,；,LDL-C,慢而弱（,10%,15%,）；,HDL 15%,30%,；,Lp(a),。,作用机制, cAMP,脂肪酶活性,FFA,（血）,TG,（血）,VLDL,合成、释放,LDL, HDL,分解、代谢,HDL ,药理作用,1,调血脂：,大剂量,2,抑制血小板聚集：,TXA,2,生成,3,扩血管：,PGI,2,生成,临床应用,广谱。,除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外,对,、,、,、,型高脂血症均有效。,对于有严重高甘油三酯兼有,V,型,高脂蛋白血症病人，首选该药。,不良反应,1,皮肤瘙痒、潮红：最常见。,2,胃肠道刺激症状,3,皮肤干燥、色素沉着或棘皮症，肝功,能异常，血糖,从小剂量开始；,严重者服药前,30,分钟,给予阿司匹林。,烟酸的衍生物，结构、作用似烟酸。,治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高甘油三酯合并高胆固醇血症。,不良反应较少、轻。,阿西莫司,(acipimox,乐脂平,),抗氧化剂,病 因,Ox-LDL,是关键环节。,普罗布考,(probucol,丙丁酚,),药理作用,1,抗氧化：,阻止,ox-LDL,形成,2,调血脂, TC 10%,20%,，,LDL-C 5%,15%, HDL-C,及,apoAI,明显。,不影响,TG,、,VLDL,。,药理作用,1,抗氧化,2,调血脂,3,抗,AS,病变,作用机制,1,自身被氧化为丙丁酚自由 基,LPO,生成。,2,改善,HDL,的特性和功能，,HDL,的逆转运效率,。,临床应用,用于,各类高,Ch,血症患者。,多烯脂肪酸类,多不饱和脂肪酸类,(Polyunsaturated fatty acids,PuFAs),PuFAs,：,n-3,型 海洋生物油脂中,n-6,型 植物油中,金枪鱼,(,肥肉部分,),、师鱼、,金花鱼、秋刀鱼、鳝鱼、,沙丁鱼、鱼卵。,二十碳五烯酸,(Eicosapentaenoic acid,，,EPA),二十二碳六烯酸,(Docosahexaenoic acid,，,DHA),n-3,型,PuFA,药理作用,1,调血脂：,TG,、,VLDL,HDL-C,、,apoA I/apoA ,。,2,抗血小板聚集，抗血栓、扩血管。,临床应用,高,TG,性高脂血症、糖尿病并发,高脂血症。,注意事项,出血时间：长期,/,大量。,亚油酸（,linoleic acid,，,LA,）,-,亚麻酸（,-linolenic acid,，,-LNA,）,月见草油：含,LA 70%,，,-LNA,6%-9%,。,n-6,型,PuFA,粘多糖和多糖类,肝素、低分子量肝素,天然类肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、,硫酸软骨素、冠心舒）,酸性糖酯类（糖酐酯、,PSS,）,作用：,1,调血脂,2,保护动脉内皮,3,WBC,黏附及迁移,4,VSMCs,增殖和迁移,5,抗血栓形成,抗动脉粥样硬化药物发展的新趋势,RAAS,抑制药：,ACEI,，,AT,1,-R,拮抗剂,钙拮抗剂,冠状动脉平滑肌增生抑制剂：曲尼司特,第三代,受体阻断剂：卡维地洛,(,抗氧化,),NO,的供体,抗动脉粥样硬化药物发展的新趋势,胆固醇合成抑制剂,血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂：,肝素、硫酸葡聚糖、冠心舒,抗炎性药物：,IL-1,6,，,TNF-,，,CRP,基因治疗：,G,lybera ,脂蛋白酯酶缺乏症,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,