肿瘤的预防与保健 课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,肿瘤的预防与保健,清华大学,医疗新技术研究室,黄 昀,1 000000,健全自己的身体，保持合理的规律生活，这是自我修养的物质基础。,周恩来,健康是幸福的首要条件,健康是人生的一大财富,健康是事业成功的基础,子宫癌,肝癌,膀胱癌,肝癌,乳腺癌,肺癌,淋巴癌,中国人癌症死亡率在过去,30,年,增长八成,以上,每四到五人就有一人死于癌症,癌症高发和高死亡率,仍将持续,过多资源用于中晚期患者治疗而,忽视了预防,中国每年癌症病人的医疗费用高达,千亿,，占全国医疗卫生总费用的,20,以上,有限的卫生资源过度集中于晚期癌症治疗，而忽视癌症的预防，其结果是在抗击癌症的战争中,节节败退,。,世界卫生组织指出，,三分之一甚至一半以上,的癌症都是可以预防的。而癌症预防的成本，,远远低于,癌症治疗。,2008/7,因癌死亡率（每,100000,人）,1970 74,1990 108,2004-2006 136,标准化死亡率,91,5,年生存率,50,岁，无腺瘤病史，无炎性肠 病病史，无结肠癌家族史,选择：,1,结肠镜，如阴性，,10,年重复,2,大便隐血和乙状结肠镜，,5,年一次,3,气钡双重造影，,5,年一次,肿瘤二级预防,结肠直肠癌,风险增加：腺瘤病史或结肠镜发现腺瘤,1,腺瘤小于,2,个，直径小于,1cm,，结肠镜,5,年一次,2,腺瘤大于,3,个，小于,10,个，直径大于,1cm,，结肠镜,3,年一次,3,腺瘤大于,10,个，考虑息肉病，需就诊,肿瘤二级预防,结肠直肠癌,风险增加：,炎性肠病，结肠镜,12,年一次,结肠癌家族史，结肠镜,5,年一次,肿瘤二级预防,前列腺癌,40,岁开始，检查直肠指诊和,PSA,直肠指诊阴性，,PSA0.6ng/ml,每年重复,直肠指诊阳性，经直肠超声引导下活检,PSA4ng/ml,，经直肠超声引导下活检,肿瘤二级预防,卵巢癌,不常规普查,绝经后，或有卵巢癌家族史，腹盆腔疼痛，不明原因的体重下降,经阴道,B,超和,CA125,小结,习题,P,8 9,癌症三级预防、姑息治疗的名词解释,适应我国人民的癌症具体预防措施有哪些？,恶性肿瘤预防措施有哪些？,肿瘤的化学预防,可食植物预防肿瘤,化学抗癌策略问题,攻击靶分子，杀伤癌细胞。,攻击于已成势之后，难以全歼。,以细胞试验（细胞活力）,筛选；以动物实验（瘤块收缩）验证。,抗癌与促癌的基本手段（细胞毒）相似：抗癌与促癌矛盾与困惑。活性与毒性矛盾与困惑,人,/,动物和动物,/,动物的差别；整体与细胞的差别,在细胞网络中靶点的复杂性,需要观念更新,癌症化学预防,癌症的发生和发展通常是一个,长期慢性多阶段,的过程。在其病理过程中的每一个阶段都有可能加以干预，以,阻止，减缓，或者逆转,病理过程。这些干预统称为预防。此外，减少疾病的复发也属于这个范畴。,除了改变生活方式生存环境和接种疫苗等预防措施之外，,利用天然或者合成的化合物来阻止，减缓，或者逆转癌症发生发展过程的手段被称为“化学预防”。,由杀伤为手段的肃清策略转为,以干预（,intervention),为手段的,预防策略,预防策略的第一步 控制生活方式（吸烟和体重） 基因层次的预防 困难,化学预防 从,chemotherapy,到,chemoprevention,肿瘤防治策略的转变,The use of natural, synthetic, or biologic chemical agents to reverse, suppress, or prevent carcinogenic progression to invasive cancer.,Tsao et al., CA Cancer J Clin 2004;54:150180,癌症化学预防研究现状,美国,NIH,基金评审委员会专门设立了,化学,/,食物预防研究部,（,CDP, chemo/dietary prevention,，），,以支持用营养、食物和化学预防因子来干预癌症风险和抑制癌症发展的研究。,作为癌症预防研究的热点，目前至少有,400,多种化合物在被作为化学预防药物研究，已有近两百个临床试验完成，并有超过一百个临床试验正在进行（）。,目前已经有数种癌症预防药物上市。但是，疗效确切安全可靠的化学预防药物种类仍然很少 ，亟需寻找新的化学预防药物来源。,化学防癌新概念,-1,.,基于干预病理过程中的关键环节,疾病发生发展是一个过程,干预的阶段性,干预的针对性,癌症化学预防的策略,Greenwald, P. (2002),BMJ,阻断试剂 （一级预防）,抑制试剂 （二级预防）,双功能试剂,预防癌症,（三级预防）,启动,正常细胞,启动的细胞,促进,癌前病变,进展,肿瘤,转移,激活癌基因 抑制抑癌基因,DNA,修饰,基因毒性致癌物,阻断启动阶段,干预致癌物代谢 清除,ROS,促进,DNA,修复,活性氧簇,( reactive oxygen species, ROS),包括：,O,2,-,、,H,2,O,2,及,HO,2,、,OH,等。,中、高浓度的,ROS,通过细胞,氧化应激反应,诱导细胞凋亡甚至导致其坏死。,激活癌基因 抑制抑癌基因,DNA,修饰,基因毒性致癌物,启动,正常细胞,启动的细胞,促进,癌前病变,进展,肿瘤,转移,阻断剂,干预致癌物代谢 清除,ROS,促进,DNA,修复,炎症,基因表达改变 上调,/,激活炎症信号分子,细胞增殖 入侵 血管形成,抑制剂,切断炎症与癌的关系 阻止癌细胞转移 阻止血管生成,Transport,Agonize/activate,Antagonize/inhibit,Transform,Carcinogen,Activated,Carcinogen,Conjugated,Carcinogen,AhR,NRs,Keap1,Nrf2,AhR,Nrf2,Maf,NRs,RXR,ARNT,Phase III,Transporters,Phase III,Transporters,Mutation,AhR-XRE,ARE,NR-XRE,Phase I,Enzymes,Phase II,Enzymes,Phase II,Enzymes,Phase I,Enzymes,ROS,Yu, S.,& Kong, A.N. (2007) Targeting carcinogen metabolism by dietary cancer preventive compounds.,Curr Cancer Drug Targets,Chemopreventive,Compounds,改变致癌物代谢,增强致癌物解毒,淬灭,ROS,增强,DNA,修复,阻断试剂,化学防癌新概念,-2,重新认识,可食植物成分和微量元素的作用,预防功能物质的条件,针对性,有效应指标 生物标志物,成分和机理明确,毒副作用极低,可长期使用,易接受,低费用,首选：可食植物成分；微量元素,可食植物成分：化学预防药物首选来源,毒性和安全性考虑,食物来源的药物：化学预防的一个突破,饮食结构和肿瘤发生之间的联系,传统民族医药：化学预防药物的宝库,Surh YJ, (2003),Nat Rev Cancer,Lycopene,提升可食植物成分防癌的地位,合理饮食,食疗,药食兼用,保健品,营养、提高免疫功能,有针对性预防功能的 药物、食物辅助剂、功能食品,I,II,III,食物成分药用价值的提升依赖深入研究,干预启动阶段的策略,干预致癌物代谢,阻断肿瘤的启动,启动阶段的病理环节,致癌物,X,AhR,等受体,核转移,DNA,序列结合,激活转录,I,相酶表达,X-OH,Keap1- Nrf2,Nrf2,核转移,DNA,序列结合,激活转录,II,相酶表达,X-OR,III,相转运蛋白,X-OR,out,?,细胞保护酶,癌,干预启动阶段的途径,致癌物,X,AhR,等受体,核转移,DNA,序列结合,激活转录,I,相酶表达,X-OH,Keap1- Nrf2,Nrf2,核转移,DNA,序列结合,激活转录,II,相酶表达,X-OR,III,相转运蛋白,X-OR,out,?,细胞保护酶,癌,-, +,+,+,化学防癌所干预的阶段和途径,II,相代谢酶,I,相代谢酶,NF,k,B,细胞周期,增殖分化凋亡,血管生成,入侵和转移,启动,促进,进展,适当抑制,I,相代谢酶活力,增强,II,相代谢酶活力,抑制,NF,k,B,激活,促进凋亡,抑制增值,阻止血管形成 阻止侵入转移,阻断剂,抑制剂,抗癌药,可食植物成分,II,相酶诱导剂,1979-80,Talalay,提出食物成分可能通过诱导,II,相抗氧化酶抑制肿瘤发生,发现花椰菜衍生的活性成分,sulphoraphan,发现异硫氰化合物和氰化物诱导,II,相抗氧化酶表达,筛选诱导,II,相抗氧化酶表达的化合物,植物和部位的选择,Sulforaphane,的前体：葡萄糖苷,3,天西兰花幼苗浓缩,100,倍,冻干粉药用,活性成分,/,作用成分：植物品种、生长阶段、部位,150 mg,3 grams,150 grams,MARKET STAGE BROCCOLI,3-DAY SPROUTS,FREEZE-DRIED,SPROUT EXTRACT,All preparations contain the same quantity of detoxification enzyme inducer activity,- Paul Talalay, Johns Hopkins University,诱导,II,相代谢酶表达的化合物,可氧化的,o-,p-,二酚和醌,与吸电子基团共轭的烯炔,异硫氰酸化合物,巯基化合物、硫代亚硫酸酯,1,2-dithiol-3-thiones,寻找共同作用机理,Michael,受体诱导,II,相代谢酶表达,Nrf2 N,F-E2-,R,elated,F,actor,2 Keap1 K,elch-like,E,CH,A,ssociating,P,rotein,1,ARE,A,ntioxidant,R,esponsive,E,lements,(HS),2,Keap1- Nrf2(,胞浆中,),+ E,E,S,2,-Keap1,*,- Nrf2,（胞浆中）,E,S,2,-Keap1,*,Nrf2,Nrf2,（核转移）,Nrf2-ARE,II,相酶表达,E,：,Michael,受体,Keap1,降解,SH SH,S- S,Keap1,SH SH,Keap1,S- S,植物来源的,Michael,受体,潜在的,II,相酶诱导剂,香豆素衍生物,黄酮和查尔酮,姜黄素衍生物,桂皮酸衍生物,共轭多烯,苯丁烯酮,双苄丙酮、双苄环戊（己）酮,异硫氰化合物,不饱和二硫、三硫化物,三萜类,化学防癌物质,改变细胞氧还状态,转录因子,cys-SH,的共价,/,氧还修饰,转录活性调制,抑制肿瘤发生,/,发展,/,转移,化学防癌物质,转录因子,cys-SH,的共价,/,氧还修饰,转录因子：,Nrf2,NF,k,B,AP-1,.,巯基修饰 可干预的环节,干预,肿瘤促进和进展阶段,的策略,阻抑,NF,k,B/Akt,切断炎症与肿瘤的联系,从炎症到癌的关键环节：,COX-2; NF,k,B/Akt,炎症,COX2,，,PG,PGI,2,PGF,2,a,PGE,2,PGD,2,Akt,VEGF,NF,k,B,Ras MAPK,血管形成,存活入侵,抗凋亡,细胞增殖,癌瘤形成,P,-I,k,B-NF,k,B(,SH,),n,NF,k,B(,SH,),n,(,核转移,）,NF,k,B(,SH,),n,-ARE,NF,k,B,AP-1,靶基因表达,I,k,B-NF,k,B(,SH,),n,P-,I,k,B,*,NF,k,B(,SH,),n,I,k,B,降解,.,I,k,B ser32/36,磷酸化,抑制磷酸化,/,改变磷酸化位点,巯基修饰,增殖,凋亡,巯基修饰 可干预的环节,双点干预阻止肿瘤发生发展,修饰抑制剂,促进,Nrf2,阻止癌发生,巯基修饰,修饰核转移因子,抑制,NF,k,B,阻止癌进展,可食植物成分修饰巯基预防肿瘤,来源,成分,作用位点,姜黄、咖喱,curcumin,Keap1-cys; NF,k,B-p50-cys,番茄,番茄红素,Keap1-cys,姜,zerumbone,Keap1-cys,蒜,洋葱,DATS,Keap1-cys, Tubulin-cys12b,354b,十字花科,异硫氰化物,Keap1-cys151,，,273,，,278, NF,k,B,多环节干预,科学基础,有效成分,食品加工,植物品种,栽培采摘,提取分离,制剂,协同、提高、创新,白藜芦醇,的作用,抑制,I,相酶,上调,II,相酶,细胞周期阻滞,转变的细胞凋亡,阻止炎症因子作用,阻止入侵和转移,阻止血管形成,葡萄、红酒、石榴等,启动,正常细胞,启动的细胞,促进,癌前病变,进展,肿瘤,转移,抑制,I,相酶表达,促进,II,相酶表达,促进,DNA,修复,抑制增殖；诱导凋亡,G2/M,期阻滞,阻止血管生成,大蒜含硫成分的预防肿瘤作用,活性成分组成分布的修改,富集硒的植物品种用于含硫有效成分,大蒜含硒化合物：二烷基硒（硫）化物（,RSSeR,等）；硒多糖；硒蛋白等,富硒大蒜，,2500,Se,有机硒化合物的活性与含硫活性成分的配合,硒酵母和富硒大蒜：乳腺癌抑制率,3mg/g),：,DMBA,：,Se,酵母,34%,富硒大蒜,66%,MNU: Se,酵母,31%,富硒大蒜,70%,C.Ip(2000),活性成分,/,作用成分：植物品种、生长环境、部位,Cdk4, cyclinD,Cdc 25A,GADD 153,CH,3,SeH,P-S-SeCH,3,P-SH,细胞周期,G0/G1,阻滞,早期,ATZ,cjun,cyclinD,cdk5,细胞凋亡,后期,细胞脱落,Caspase 8,细胞凋亡,抗脱落凋亡，阻止转移,咀嚼，压碎,蒜酶,陈化，氧化,大蒜防癌作用成分的形成,加工方法、有效成分、功能,大蒜的原有效成分,抑菌作用、阻断炎症转变,肿瘤预防,II,相酶诱导,促进癌细胞凋亡,咀嚼，压碎,蒜酶,陈化，氧化,大蒜心血管病作用成分的形成,加工方法、有效成分、功能,大蒜的原有效成分,降血脂、溶栓,溶栓,降血压,蒜制品的活性成分,(mg/g),Glutamyl S-Alkyl Allicin Dialkyl Vinyl Ajoenes,总量,cysteins sulfides sulfides sulfides,新摘蒜,储存蒜,蒜粉,/,片,12.11.8,0.50,2,0.50.03,水蒸气,蒸馏,/,油,nd nd nd,油浸,nd nd nd 0.160.05 0.610.1,0.100.4,醋浸蒜（,5%,，,1,年）,mmol/g alliin 38 allicin nd ajoenes nd gGlutamylcysteins 30,启动,正常细胞,启动的细胞,促进,癌前病变,进展,肿瘤,转移,诱导,II,相酶表达,抑制增殖；诱导凋亡,G0/G1,期阻滞，,阻止进入,S,期 促进细胞分化 阻止细胞迁移,阻止血管生成,番茄红素有关成分的预防肿瘤作用,加工和产品：番茄顺反异构体,产品,全反,5-cis,其他异构体,% % %,纯, 70 70 trans,有效成分含量与加工方法：番茄红素（,%,）,番茄,生番茄,番茄沙士,番茄酱,番茄汁,番茄汤,番茄沙士,其他植物,西瓜,木瓜,胡柚,番茄作用成分是代谢产物,番茄有效成分,全反式维甲酸,CMO I,CMO II,CMO,：类胡萝卜素单氧合酶,Apo-10-lycopenoic acid,b,-,胡萝卜素,番茄红,素,II,相酶诱导,癌细胞分化凋亡,番茄成分的综合效应 新制剂？,J.A. Milner,Cancer Letters(2008,),对病理过程化学研究,干预病理环节的化学基础,发现,Biomarker,建立预警方法,细胞无机,/,有机化学研究,试剂、仪器制造业,食品加工,天然药物研究,传统医学研究,制药业,农林果蔬业,Healthcare,科普教育,药物化学研究,总结,癌症化学预防是必要的而且可行的,癌症化学预防研究在国际上，尤其是在美国，早已成为热点并形成相当规模,针对癌症发生发展的不同阶段有针对性的策略,可食植物成分是癌症化学预防药物的重要来源,癌症化学预防研究已经形成从分子层次到整体动物模型乃至于临床试验的研究体系,致谢,本教案参考了,北京大学 王 夔 院士,清华大学 唐劲天 教授,北京大学 余四旺 教授,中国医学科学院 石远凯 教授,David Hill, UICC,主席,讲义及教案相关内容编写而成,旨在授课中传播最准确的学术概念与最前沿的研究成果,特此鸣谢！,