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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,生物药剂学与药物动力学,Biopharmaceutics and Pharmacokinetics,浙江大学药学院药物制剂研究所,邱利焱 博士,教授,第五章 药物代谢,内容概要：,概述,药物代谢酶和代谢部位,药物代谢反应的类型,影响药物代谢的因素,药物代谢和制剂设计,药物代谢研究方法,第一节 概述,药物代谢（生物转化）：药物化学结构变化,反映机体对药物的处置能力,1,影响排泄,:,极性,2,影响药物活性,失去活性 （磺胺类乙酰化）,活性降低 （氯丙嗪去甲基）,活性增强 （非那西丁转化为对乙酰氨基酚）,获得活性 （前体药物，左旋多巴）,产生毒性 （异烟肼,乙酰肼）,第二节 药物代谢酶和代谢部位,一药物代谢酶系统：,自发（不需酶）和需酶,1,微粒体代谢酶系统,肝细胞或其他细胞（小肠黏膜，肾，肾上腺皮质细胞）的内质网,肝微粒体混合功能氧化酶（单加氧酶）：催化非特异性氧化反应,N-,去烷基，,O-,去烷基，芳环和侧链的羟基化、硫氧化、,氮羟基化及硫被氧取代,必须,P,450,，辅酶,II-NADPH,，分子氧，,Mg2+,，黄素蛋白，,非血红素铁蛋白等参与,2.,非微粒体代谢酶,存在于肝脏，血浆，胎盘，肾，肠黏膜等组织,代谢对象：结构类似于体内正常物质，脂溶性小，,水溶性较大的药物,（,1,）细胞浆可溶部分的酶系：,醇脱氢酶，醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶，,硫氧化物和氮氧化物的还原酶,(6-,巯基嘌呤）,（,2,）线粒体中的酶系：,胺氧化酶（单胺，双胺），,脂环族芳香化酶等,（,5-,羟色胺，酪胺）,（,3,）血浆酶系：,酰胺酶，硫酸酶，胆碱酯酶,（琥珀酰胆碱，普鲁卡因）,（,4,）消化道,:,上皮细胞代谢酶，消化道菌丛酶,（异丙去甲肾上腺素）,二,.,药物代谢的部位,1,肝脏：,大量代谢活性酶，高血流量,2,胃肠道：,-,葡糖醛酸转移酶,3,其他：,血浆，肺，皮肤，肾，鼻黏膜，脑等,血浆：酰胺酶，硫酸酶，胆碱酯酶,肺： 血流量大,P,450,单氧化酶（支气管上皮细胞,Clara,细胞）,皮肤：活性表皮,脑： 脑毛细血管的内皮细胞中药物代谢,鼻黏膜：,肾脏：,P,450,单氧化酶，过氧化物合成酶,肠内细菌：结肠给药,三,.,首过效应与肝提取率,首过效应：,在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。,肝提取率,(ER):,在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例。,0-1,之间。,C,A,C,V,C,A,ER,ER,高，肝血流量,ER,中，肝血流量和血浆蛋白结合,ER,低，血浆蛋白结合,影响因素,肝清除率（,Cl,h,）：,单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉，即单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度的比值（,ml/min,，,L/h,）。,Cl,h,= Q * ER,dX/dt,C,第三节 药物代谢反应的类型,两大类：,第一相反应（引入官能团）,第二相反应（结合反应）,氧化反应,还原反应,水解反应,一氧化反应,1.,微粒体酶系的氧化反应,（,1,）侧链烷基氧化：氧化成醇或酸,（,2,）,O,、,N,、,S-,烷基氧化：脱烷基,（,3,）杂原子本身的氧化：,N-,氧化、,S-,氧化,（,4,）羟化：芳环对位羟化,（,5,）脱氨基化：生成酮和氨,（,6,）脱硫：被氧取代,2.,非微粒体酶系的氧化反应,（,1,）醇和醛氧化：醇脱氢酶，醛脱氢酶,（,2,）胺氧化：,MAO,，,DAO,脱胺,（,3,）嘌呤氧化：黄嘌呤氧化酶,二还原反应,1,羰基的还原（非微粒体酶系）,2,羟基的还原（非微粒体酶系）,3,硝基的还原（微粒体酶系）,4.,偶氮化合物的还原（微粒体酶系）,三水解反应,1,酯的水解：酯酶,2,酰胺水解：酰胺酶,四结合反应,和体内内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物,结合部位：,极性基团,结合剂：,葡萄糖醛酸（,GA,），乙酰辅酶,A,、,S-,腺苷甲硫氨酸、硫酸，甘氨酸，,谷胱甘肽，蛋氨酸，醋酸,结合反应,结合部位,活性供体,酶,葡萄糖醛酸,硫酸结合,甘氨酸结合,乙酰化,甲基化,谷胱甘肽结合,羟基，羧基，氨基，硫醇基,羟基，氨基,羧基,氨基,肼基,磺酰氨基,N,，,O,，,S,芳香化物，亚硝酸酯，烯烃,UDPGA,APS,，,PAPS,甘氨酸,CoA,巯基,S-,腺苷基蛋氨酸,5-,甲基四氢叶酸,谷胱甘肽,葡萄糖醛酸转移酶（,GA,）,磺基转移酶,酰基转移酶,乙酰基转移酶,甲基转移酶,谷胱甘肽,S-,转移酶,第四节 影响药物代谢的因素,一,.,给药途径对药物代谢的影响,给药途径和方法产生的代谢过程的差异,药物代谢酶在体内的分布,血流量,舌下,直肠下部,经皮给药,避免首过效应,二,.,给药剂量和剂型对药物代谢的影响,1,剂量对代谢的影响：代谢反应饱和现象,2,剂型对代谢的影响：硫酸结合和甘氨酸结合,三,.,药物的光学异构特性对药物代谢的影响,四,.,酶抑制作用和诱导作用,酶抑制作用：药物代谢被减慢的现象,酶抑制剂：能使代谢减慢的物质,酶诱导作用：药物代谢被促进的现象,酶诱导剂：能使代谢加快的物质,五,.,生理因素对药物代谢的影响,(,一,),年龄,胎儿和新生儿,:,代谢酶缺乏或活性低,葡萄糖醛酸转移酶,老年人,:,代谢酶活性低,或者内源性辅助因子减少,肝血流量少,功能性肝细胞减少,(,二,),性别,(,三,),种族和个体,:,药物代谢酶活性差异,(,四,),饮食,1.,糖,脂类及蛋白质的影响,糖,:,不确定,脂类,:,亚油酸,胆碱类缺少影响磷脂生成,影响药物代谢,(,重要,),蛋白质,: P,450,活性减弱,葡萄糖醛酸转移酶活性增高,(,重要,),2.,维生素的影响,维生素,C:,抑制苯胺,香豆素的羟化作用,维生素,A:,抑制混合功能氧化酶,维生素,B,2,:,抑制偶氮还原酶,3.,金属元素的影响,缺钙,磷,锌使,P,450,减少,缺铁破坏内质网上脂质,影响混合功能氧化酶,第五节 药物代谢和制剂设计,一,.,药物代谢和前体药物类制剂,前体药物,:,根据药物性质或应用的目的在母体药,物的结构上作适当化学改变而成,进,入体内后必须通过酶的作用回复原来,母体药物的活性,例,:,口服酞氨苄青霉素,-,四氢呋喃衍生物,FT-207(5-Fu N,1,-,四氢呋喃衍生物,),二,.,药物代谢的饱和现象和制剂设计,1.,利用药物代谢的饱和现象,增加药物浓度,2.,避开药物代谢部位,三,.,药酶抑制剂与制剂设计,药物与代谢抑制剂配伍,四,.,药物代谢和剂型改革,第六节 药物代谢研究方法,一、体外法,肝灌流法,肝切片法,肝微粒体法,肝细胞培养法,二、在体法,药物探针法,体内指标法,第六章 药物排泄,内容概要：,药物的肾排泄,药物的胆汁排泄,药物的其他排泄途径,排泄 药效、药效维持时间、毒副作用有关,排泄器官,:,肾,胆汁,(,消化道,),呼吸系统,汗腺,唾液腺,泪腺,第一节 药物的肾排泄,肾：,100,150,万肾单位,肾功能：,排泄体内代谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡,药物肾排泄,:,肾小球滤过,肾小管分泌和肾小管重吸收,排泄率,=,（,1- F,R,）,滤过率,+,分泌率,（,F,R,重吸收分数）,肾小球,肾小体近曲小管，髓袢，远曲小管,一,.,肾小球滤过作用,1.,肾小球结构特点,（,1,）通透性高,毛细血管内皮极薄,多孔（,6-10nm,）,滤过面积大,毛细血管壁总面积,2,（,2,）加压过滤,2.,肾小球滤过作用特点,:,滤过速度快,量多,每天,180L,原尿,滤过率,(GFR):,肾小球每分钟滤过血浆容积,血浆肾小球滤过率,=,菊粉的清除率,P,in,GFR=U,in,V,P,in,血浆菊粉浓度, U,in,尿中菊粉浓度,GFR = U,in,V/ P,in,男子,125ml/min,女子低,10%,二,.,肾小管重吸收,重吸收,:,葡萄糖,氯化钠,碳酸氢钠,氨基酸,维生素,C,等机体必需成分，大量水分,机制,:,被动扩散,外源性物质（药物）,主动转运,内源性物质,药物脂溶性,尿,pH,值：,pKa=8,弱酸，不解离，清除率很低，尿液,pH,不敏感,pKa12,弱碱，解离，不被重吸收，对尿液,pH,不敏感,pKa,300, 5000, 500,左右,药物胆汁排泄的形式：,原形，葡萄糖醛酸结合物，谷胱甘肽结合物,(,一,),被动扩散,脂质扩散：甘露醇、菊粉,膜孔转运,:,肝细胞膜和肝窦状隙内壁有很多微孔,(,二,),主动转运,5,个转运系统,有机酸，有机碱，中性化合物，胆酸及胆汁酸盐,重金属,一,.,药物胆汁排泄的过程与特性,二,.,肠肝循环,肠肝循环,:,在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中,移动期间重新被吸收返回肝门静脉血,.,影响：药效，毒副作用,第三节 药物的其他排泄途径,一,.,药物从乳汁排泄,被动扩散,:,药物浓度,脂溶性,分子量,乳汁,pH(6.8-7.3),二,.,药物从唾液排泄,唾液组成,:,腮腺,舌下腺,腭下腺分泌液及口腔黏膜黏液,每日,药物从血液向唾液,转运机制,:,主要被动扩散,少数主动转运,三,.,药物从肺排泄,挥发性吸入物随呼气排出,排泄量与肺活量,气体湿度有关,四,.,药物从汗腺排泄,盐类,乳酸,氮代谢物,被动扩散,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,
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