滤泡性淋巴瘤规范化治疗

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,滤泡性淋巴瘤的规范化治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,上海罗氏制药有限公司,地址：上海市浦东新区龙东大道,1100,号,FL,概述,预后指数,一线治疗,挽救治疗,观察等待,合并乙肝患者治疗,概述,滤泡性淋巴瘤,(FL),是非霍奇金淋巴瘤,(NHL),中的一种常见类型,流行病学,西方占,NHL22%35%,其他,NHL,FL,我国占,NHL8.1%23.5%,沿海、经济发达地区发病率较高,FL,其他,NHL,形态学,淋巴结肿块部分保留了滤泡生长的模式，是一组包含,滤泡中心细胞,(,小裂细胞,),、,滤泡中心母细胞,(,大无裂细胞,),的恶性淋巴细胞增生性疾病,在镜下,FL,可合并弥漫性成分，可按照,滤泡所占比例,进行区分,滤泡和弥漫混合型,(,滤泡比例为,25%75%),滤泡为主型,(,滤泡比例, 75%),局灶滤泡型,(,滤泡比例,15,个中心母细胞,/,高倍镜视野,仍保留少数中心细胞,5%,侵,袭,性,3b,级,15,个中心母细胞,/,高倍镜视野,中心母细胞成片浸润，不见中心细胞,* 数据来自西方人群,FL,的生物学异质性,Salaverria I, et al. Best Pract Res Clin Haematol 2011; 24(2):111-9.,1-2,3A,3B,级,FL,的生存情况,一项回顾性分析评估,505,例不同等级,FL,患者,(,根据,2008,年,WHO,分类进行分级诊断,),的临床差异，,345,例患者为,1-2,级,FL,，,94,例,3A,级，,23,例,3B,级，另外,43,例患者含,DLBCL,，中位随访,10,年,(n=94),(n=23),(n=345),4.4,12.2,12.4,3B,级,vs 1-2,级：,P=0.012,3B,级,vs 3A,级：,P=0.005,多因素分析显示：,1-2,级与,3A,级,FL,的,OS,相似,HR=0.7(0.5-1.0),P=0.07,3B,级,FL,患者,OS,显著低于,1-3A,级,HR=2.2(1.2-3.9), P=0.008,Wahlin BE, et al. Br J Haematol 2012; 156(2):225-33.,Ann Arbor,分期,I,期,侵犯单个淋巴结区域或侵犯单个结外部位,(I,E,),II,期,侵犯,2,个或,2,个以上淋巴结区域，在膈肌的同侧，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯,(II,E,),III,期,膈肌上下淋巴结区域均有侵犯,可伴有结外器官侵犯,(III,E,),或脾侵犯,(III,S,),IV,期,弥漫淋巴结外器官侵犯,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,.,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南,(2013,年版,).,中华血液学杂志,2013; 34(9):820-824.,Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82.,所有分期，可分为,A B,亚组，,A,组为无症状，,B,组为原因不明的发热,(38,o,C),，盗汗，,6,个月内体重减少,10%,，即,B,症状,FL,分期分布情况,大部分患者在诊断时即为晚期,(III-IV,期,),，仅近,30%,左右的患者为早期,(I-II,期,),Patients age and treatment for haematological malignancy: a report from the Haematological Malignancy Research Network (HMRN),June 2014,英国,HMRN,对,849,例,FL,患者的,Ann Arbor,分期进行分析,I,、,II,期,FL,具有可治愈性,局限期,FL,患者具有治愈可能,一项回顾性分析评估,106,例,I-II,期,1-2,级,FL,患者接受放疗或放化疗的长期转归，中位随访,12,年，患者中位生存,19,年，,10,年,OS,率为,75%,，,10,年,FFTF,率为,46%,1,一项,FL,患者的流行病学研究，统计了,SEER,数据库,6568,例,I-II,期,1-2,级,FL,患者的数据,2,Guadagnolo BA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:928-934.,Pugh TJ, et al. Cancer 2010;116:3843-3851.,FFTF,：无治疗失败；,DDS,：疾病特异性生存,5,年,DDS,10,年,DDS,15,年,DDS,20,年,DDS,无放疗,(n=4260),81,66,57,51,放疗,(n=2206),90,79,68,63,5,年,OS,10,年,OS,15,年,OS,20,年,OS,无放疗,(n=4346),81,62,45,35,放疗,(n=2222),71,48,34,23,滤泡性淋巴瘤国际预后指数,FLIPI-1,和,FLIPI-2,参数,FLIPI-1,FLIPI-2,得分,淋巴结受累,4,个淋巴结区域,淋巴结最长径,6CM,1,年龄,60,岁,60,岁,1,血清标记物,LDH,升高,2-,微球蛋白升高,1,分期,晚期,(AnnAarbor,分期,IIIIV,期,),骨髓侵犯,1,血红蛋白,120g/L,4,1.39 (1.18-1.64),血红蛋白水平,ULN,1.50 (1.27-1.77),1795,例患者的,Cox,回归分析结果：组成,FLIPI,的,5,个预后因素,LDH,：乳酸脱氢酶；,ULN,：正常值上限,Solal-Celigny P, et al. Blood 2004; 104: 1258-1265,.,风险组,风险因素,患者,(%),5,年总生存率,(%),10,年总生存率,(%),相对风险,低危,0-1,36,90.6,70.7,1.0,中危,2,37,77.6,50.9,2.3,高危,3,27,52.5,35.5,4.3,FLIPI-1,的局限性,回顾性研究,1,中位年龄,56,岁，年龄,60,岁仅占,37%,，低于,FL,中位年龄,2,没有纳入其他新发现的预后因素,1,研究终点为,OS,，而对于预后的评估可能,PFS,更合适,1,5,个预后因素危险比不相同,2,来源于美罗华治疗时代前,1,Federico M, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 4555-4562,Solal-Celigny P, et al. Blood 2004; 104: 1258-1265,.,滤泡性淋巴瘤国际预后指数,(FLIPI-2),F2,研究：验证前瞻性的数据数据并加入,FLIPI1,未使用的预后参数是否能找到更准确的,FL,预后评分，研究以,PFS,作为研究终点,2003,年,1,月,-2005,年,5,月间新诊断为,FL,并接受抗淋巴瘤治疗的,942,例患者被纳入，中位随访,38,个月,Federico M, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 4555-4562,滤泡性淋巴瘤国际预后指数,(FLIPI-2),与生存,风险组,风险因素,患者,(%),3,年,PFS(%),5,年,PFS,(%),3,年,OS(%),5,年,OS,(%),低危,0,20,90.9,79.5,89,98,中危,1-2,53,69.3,51.2,73,88,高危,3-5,27,51.3,18.8,57,75,59%,的患者接受了美罗华治疗，并进行,PFS,和,OS,评估,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,12,24,36,48,60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,12,24,36,48,60,时间,(,月,),时间,(,月,),OS,PFS,0 (N=168),1-2 (N=444),3-5 (N=220),P0.0001,P0.0001,Federico M, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 4555-4562.,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014.,对于接受利妥昔单抗为基础的方案治疗的患者，,FLIPI-2,有助于对其进行预后评估,FLIPI-1,和,FLIPI-2,均可预测预后，但是这些指数评分尚未用于治疗方案的选择,2,FL,预后因素,FL,国际预后指数,(FLIPI),强有力的预后判断,工具,GELF,肿瘤负荷标准由滤泡性淋巴瘤研究组,(GELF),提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷,较高，该,标准在较大程度上与治疗指征,一致,其他,FL,预后因素,GELF,肿瘤负荷标准,(,满足一条即可判断为具有较高肿瘤负荷,),NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014.,GELF,肿瘤负荷标准提供了有用的预后信息，可用于指导治疗决策,由滤泡性淋巴瘤研究组,(GELF),提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致,GELF,标准,受累淋巴结区,3,个，每个区域的淋巴结直径,3cm,任何淋巴结或结外瘤块直径,7cm,B,症状,脾大,胸腔积液或腹水,血细胞减少,(,白细胞,1.0x10,9,/L,和,/,或血小板,5.0x10,9,/L),高肿瘤负荷与,OS,减低相关,一项前瞻性随机临床研究评估,193,例低肿瘤负荷,FL,患者接受口服烷化剂泼尼莫司汀,(n=64),、干扰素,-2b(n=63),以及无初始治疗,(n=66),三种治疗方案的结果，并与,339,例高肿瘤负荷的患者进行比较,中位随访,45,个月，主要终点：,OS,；次要终点：,FFTF,Brice P, et al. J Clin Oncol 1997; 15:11101117.,低负荷,(n=193),高负荷,(n=367),OS,(%),0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,时间,(,年),78%,57%,FL,的一线治疗策略,晚期患者的治疗（有治疗,指,征）,晚期患者的治疗指征,对于,II,期伴有腹部包块和,III-IV,期滤泡性淋巴瘤患者，,NCCN,和中国指南给出的治疗指征如下,中华医学会血液学分会,.,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南,(2013,年版,).,中华血液学杂志,2013;34(9):820-824.,治疗指征,临床表现,B,症状,38,o,C,以上不明原因发热；夜间盗汗；,6,个月内体重无故下降,10%,异常体征,出现脾脏肿大，胸腔积液，腹水等,重要器官损伤,重要器官受累，导致器官功能损伤,血液指标,血细胞减少,WBC1.010,9,/L,和,(,或,)PLT5.010,9,/L),；,LDH,高于正常值；,HGB120g/L,；,2,微球蛋白,3mg/L,巨大肿块,3,个肿块直径均,5cm,或一个肿块直径,7cm(Ann Arbor,分期,III-IV,期患者,),持续肿瘤进展,2-3,个月内肿块增大,20%-30%,，,6,个月内肿块增大约,50%,符合临床研究实验入组标准,(,根据临床试验具体要求确定,),以上治疗指征中的任意一项时建议给予治疗,ESMO,指南指出：晚期,FL,患者的治疗仅当有症状时才开始，包括,B,症状，造血系统损伤，包块疾病，重要器官损害，腹水，胸腔积液，或快速肿瘤进展,M39021,研究：,R-CVP vs CVP,治疗,FL,患者,中位随访时间：,53,个月,主要终点：,TTF,次要终点：,TTP,，反应率、总生存、反应时间、至下次抗淋巴瘤治疗时间、,DFS,M39021,研究设计,(R-CVP vs CVP),Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 4579-4586.,年龄,18,岁以上,未经治疗的,FL,Ann Arbor III/IV,期,ECOG PS2,满足治疗指征,R-CVP 8,个周期,(n=1159),CVP 8,个周期,(n=162),R,分层：,IPI,评分,(0/1 vs 2/3),专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,M39021,研究证实利妥昔单抗联合,CVP,治疗,FL,患者总有效率明显提高,患者比例,Marcus R, et al. Blood 2005; 105(4):1417-23.,Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 4579-4586.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,M39021,研究证实利妥昔单抗联合,CVP,治疗,FL,患者中位,TTP,显著延长,Marcus R, et al. Blood 2005; 105(4):1417-23.,Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 4579-4586.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,M39021,研究证实：利妥昔单抗联合,CVP,使,FL,患者,4,年,OS,达到,83%,中位,OS,未达到，,4,年的,OS,已有显著性差异,(P=0.0290),。,Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 4579-4586.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,小结,前瞻性研究已证实了,利妥昔单抗联合化疗,治疗晚期,FL,患者的,ORR,，,TTP,，,OS,获益,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发,/,难治,FL,的挽救治疗,FL,复发难治的高危因素,挽救治疗目的及指南推荐,挽救治疗的药物选择,转化,FL,的治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔单抗抵抗,FL,发生率以及高危因素,回顾性分析：,含利妥昔单抗的化疗方案诱导耐药,FL,发生率约为,16.7%,其他化疗方案治疗后耐药,FL,的发生率约为,17%,利妥昔抵抗,FL,的高危因素,高,FLIPI,评分，高血清,LDH,，分期,III-IV,期，累及淋巴结数大于,4,只有高,FLIPI,评分在多因素分析中显示有独立预测意义,Lee Mozessohn, et al.,Leukemia & Lymphoma, November 2014; 55(11): 25022507,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔抵抗,FL CD20,表达的变化,CD20,在,FL,初始耐药、多次复发、疾病进展患者中明显降低,Hiroaki Miyoshi, et al. Cancer Science,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发,/,难治,FL,的挽救治疗,FL,复发难治的高危因素,挽救治疗目的及指南推荐,挽救治疗的药物选择,转化,FL,的治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,FL,患者：随着每一次的复发生存期的缩短,Johnson PW, et al. J Clin Oncol 1995; 13;140-147,疾病阶段,缓解率,(%),中位缓解,持续时间,(,月,),中位生存,(,年,),缓解患者,中位生存,(,年,),诊断,88,31,9.2,9.6,首次复发,78,13,4.6,4.9,二次复发,76,13,3.5,3.5,三次复发,68,6,1.2,1.2,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,早期治疗失败的患者预后更差,FL2000,研究中复发患者,3,年,5,年,EFS,50%,26%,OS,72%,52%,LeGouil S, et al.,Hematologica.,2011;96(8):1128-1135.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,挽救治疗方案的基本原则,复发、难治性,FL,患者的标准治疗尚未完全统一,挽救治疗方案的选择取决于：,既往方案的疗效,缓解时间,患者年龄 （,65,岁为,Cut-off,）,身体状态,复发时的病理类型,治疗目标,复发时再次病理学诊断：病变活检,/,粗针穿刺，排除转化,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南,(2013,年版,).,中华血液学杂志,2013; 34(9):820-824.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发、难治,FL,挽救治疗的目的,主要根据：,-,既往的治疗方案,-,年龄、一般状况,-,既往缓解的时间,复发,FL,治疗的主要目的：,-,尽可能维持,PFS,-,预防弥漫大,B,细胞淋巴瘤的转化,-,尽可能降低治疗相关毒性,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,中国指南对复发难治,FL,挽救治疗的推荐,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南,(2013,年版,),挽救化疗方案可选的方案包括,CHOP,方案、氟达拉滨为基础的方案、,CVP,方案、放射免疫治疗等,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南,(2013,年版,).,中华血液学杂志,2013; 34(9):820-824.,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014.,Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82.,NCCN,指南：复发难治,FL,的治疗策略,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 5, 2014.,疾病进展,组织学转化为,FL 3,级或,DLBCL,参照复发难治,DLBCL,治疗策略,治疗指征,符合临床试验标准,有症状,有终末器官损害风险,淋巴瘤继发的血细胞减少,巨块型病变,持续进展,无指征,有指征,观察,PET-CT,扫描,二线治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,ESMO,指南：复发难治,FL,治疗的推荐,根据肿瘤负荷以及治疗指征对患者分层,肿瘤负荷低、无症状则采取观察等待,挽救治疗的选择应根据既往治疗的疗效：早期复发（,12-24,月），可选用非交叉耐药的方案治疗,Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82.,低肿瘤负荷,高肿瘤负荷,I/II,期,III/IV,期,III/IV,期,(65,岁,),观察等待,选择性使用姑息放疗,其他,免疫化疗：,R-CVP,选择性使用利妥昔单抗单药治疗,根据一线治疗方案,和缓解持续时间,免疫化疗：,R-CVP,HDT,后,ASCT,放射免疫治疗,选择性异体干细胞移植,根据一线治疗方案和缓解持续时间,免疫化疗：,R-CVP,放射免疫治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,复发,/,难治,FL,的挽救治疗,FL,复发难治的高危因素,挽救治疗目的及指南推荐,挽救治疗的药物选择,转化,FL,的治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,利妥昔单抗单药治疗复发,FL,患者,一项多中心研究评估,166,例,CD20+,的复发低度恶性或,FL,接受利妥昔单抗,375mg/m,2,每周,4,次 （,D1,8,15,22,）治疗的疗效,患者中位年龄,58,岁（,22-79,），对初始治疗耐药或复发（,90%(+),H&E,低倍,H&E,高倍,免疫组织化学：,CD79a 90%(+),、,Ki-6790%(+),、,CD3,散在,(+),、,CD20(+),、,CD10(+),、,BCL-2(+),、,BCL-6(+),，荧光染色体原位杂交,(FISH),检测结果：,MYC/IgH,重排,(+),，,Bcl-2/IgH,重排,(+),，,Bcl-6(3q27)(+),张乐等,.,中国肿瘤临床,2014; 41(11):711-714.,t-FL,的分子发病机制,VOLUME 46 | NUMBER 2 | FEBRUARY 2014,Nature Genetics,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,PET-CT,的作用,18,FDG-PET,是新诊断和复发,NHL,有效的分期手段，,FDG,摄取常用,SUV,评估,PDF-PET,的,SUV,值可用于区分惰性和侵袭性,NHL,，侵袭性,NHL,的摄取高于惰性,NHL,1,一项回顾性分析报道,33,例经组织学证实转化的,NHL,患者，活检部位的,SUV,值为,3-38(,中位值,:12),，,55%,的患者活检部位,SUV,值大于,10,，,48%,的患者,SUV,值,13,2,另一项回顾性研究分析了临床疑似转化的,28,例惰性淋巴瘤，对于,SUVmax,14,的患者，,PET-CT,检测的特异性为,93.9%,，敏感性为,95.3%,3,Barrington SF, et al. J Clin Oncol 2014; 32(27):3048-58.,Noy A, et al. Ann Oncol 2009; 20(3):508-12.,Bodet-Milin C, et al. Haematologica 2008; 93(3):471-2.,PET-CT,的作用,对于倾向于局限性病变的患者，,PET,扫描可能有助于确定隐匿的病变部位或是否有组织学转化,PET,不能代替可以对诊断进行验证的组织学检查；但是，如果有的部位有异常高,FDG,亲和性，那么这些部位最有可能发生了转化,PET,显示髂肌部位,弥漫性的高摄取,PET,冠状面最大,强度投影图像,右髂肌,CT,引导下经皮肺穿刺活检发现大,B,细胞的增殖,Uni M, et al. Int J Clin Exp Pathol 2013; 7(1):402-6.,t-FL,的临床诊断,转化型,FL,的病理诊断具有一定的困难，当患者无法获得病理证实，但符合以下临床特征，也可临床诊断为,t-FL,Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47.,与疾病发展不协调的进行性淋巴结肿大,1,LDH,突然升高,2,新出现的,B,症状,4,高钙血症,(,少见,),5,新的淋巴结累及,3,T-FL,的,临床诊断,t-FL,的临床诊断,一项回顾性研究分析了,1986-2001,年,BC Cancer Agency Lymphoid Cancer Database,的,600,例新诊断的,FL,患者以评估患者发生的风险，患者通过活检确诊转化，如果活检不可行，则临床诊断转化,中位随访,111,个月，,170,例,(28%),患者诊断为转化，中位至转化时间为,40,个月，其中,107,例病理活检诊断，,63,例患者临床诊断，患者生存情况相似,转化诊断标准,诊断方法,临床,(n=63),病理,(n=107),No,%,No,%,LDH,升高,34,54,53,49,淋巴结快速生长,62,98,98,91,结外侵犯 除,BM,46,73,42,39,新出现的,B,症状,17,27,32,30,新出现的高钙血症,4,6,1,0.9,Al-Tourah AJ, et al. J Clin Oncol 2008; 26(32):5165-9.,临床诊断须符合一下临床表现中的至少一项：LDH突然升高2ULN；临床或影像学发现与疾病发展不协调的局部淋巴结快速肿大；新的结外部(如肝，骨，肌肉，脑) 侵犯；新的B症状；新发的高钙血症,中位生存：,16 vs 20,个月,t-FL,的高危因素,FLIPI,以及,IPI,高评分是,FL,转化的可靠预测指标，,FLIPI,以及,IPI,评分系统的各临床因素也都与转化有关，包括年龄以及,LDH,1,Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47.,Montoto S, et al. J Clin Oncol 2007; 25(17):2426-33.,转化的不良预测因素,HR,95%CI,P,值,FLIPI,0.01,中危,vs,低危,1.4,0.7-2.7,高危,vs,低危,2.4,1.3-4.5,IPI,：高危,vs,低危,1.6,1.0-2.6,0.04,一项回顾性研究分析了,1972-1999,年,St Bartholomews Hospital,诊断的,325,例,FL,患者评估转化的发生率以及临床表现。中位随访,15,年，,88,例患者活检证实为转化。研究对转化的危险因素进行单因素分析，结果显示,FLIPI,和,IPI,评分高的患者转化风险更高。,2,t-FL,的预后,虽然,FL,的病程可长达,10,年，但由惰性转化为侵袭性后预后情况不佳,，大多,研究报道转化后的中位生存在,年，且初始治疗后达,CR,的患者生存优于未达,CR,的患者,其他,与,FL,患者后,OS,更好有关的因素包括：局限期疾病，体能状态良好，,LDH,正常，无,B,症状，转化前未经治疗，复发次数少,Lossos IS, Gascoyne RD. Best Pract Res Clin Haematol 2011;24(2):147-63.,T-FL,的治疗,关于转化型,FL,的治疗，目前缺乏前瞻性随机临床研究，没有标准的治疗方案，主要的治疗方法包括：,化疗：含利妥昔单抗的免疫化疗方案,移植：自体干细胞移植 异基因移植,放射免疫治疗,新药：来那度胺以及新靶点的抑制剂,Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47.,含利妥昔单抗的免疫化疗方案,显著改善局限期,t-FL,患者生存,局限期,FL,患者转化后接受含利妥昔单抗治疗方案显著改善患者,PFS,和,OS,Bains P, et al. Ann Oncol 2013; 24(2):428-32.,一项回顾性研究评估在BCCA接受(治愈性)放疗的237例局限期FL患者的转化风险以及转化后的生存。中位随访7.4年，共34例患者发生转化。其中,29,例患者接受治愈性治疗，包括,R-CHOP(n=16),，非含利妥昔单抗方案,(CHOP,或,CHOP,样,) (n=11),，二线方案,(GDP,或,ICE,联合,HDC-ASCT),(n=2),；另外,5,例患者接受姑息治疗。,P0.00001,3,年,PFS,87%,38.5%,T-FL,患者接受,R-CHOP,治疗总生存,与单纯,DLBCL,患者相似,发生转化的,FL,患者接受,R-CHOP,治疗与单纯,DLBCL,患者接受,R-CHOP,治疗的,OS,相似,Link BK, et al. J Clin Oncol 2013;31(26):3272-3278.,一项前瞻性观察性研究评估利妥昔单抗时代,FL,患者中转化的发生率以及治疗结果，研究纳入,631,例新诊断的,1-3a,级,FL,患者，中位随访,60,个月，,60,例患者发生转化。转化后,59%,的患者接受,R-CHOP,或类似治疗，接受,R-CHOP,治疗的患者与接受,R-CHOP,治疗的,DLBCL,患者的,OS,相似。,放射免疫治疗,放射免疫疗法,(RIT),指放射性同位素,131,I,托西莫单抗,(Bexxar,）或,90,Y,替伊莫单抗,(Zevalin),与单克隆抗体结合的治疗手段，且耐受性良好，有望在转化型,FL,中应用,对于转化型,FL,患者，,RIT,治疗后,39%-71%,的患者达到缓解，最多,50%,的患者可以达到,CR,Kaminski MS, et al. J Clin Oncol 2001; 19(19):3918-28.,Vose JM, et al. J Clin Oncol 2000;18:1316-23.,Davies AJ, et al. J Clin Oncol 2004;22:1469-79.,研究,RIT,患者数,缓解率,CR/CRu,mDOR,Kaminsky 2001,2,I,131,23,9 (39.1%),3 (13.0%),9 (1-47),Vose 2000,3,I,131,10,6 (60%),5 (50%),12.1 (4.5-NR),Davies 2004,4,I,131,7,5 (71%),2 (28.6%),41 (4-NR),Witzig 2002,5,Y,90,9,5 (56%),NA,NA,Zelenetz 2002,6,I,131,71,28 (39%),18 (25%),20 (10.8-NR),Witzig TE, J Clin Oncol 2002; 20(10):2453-63.,Zelenetz A, et al. Blood 2002;100:357a.,新药：来那度胺以及新靶点的抑制剂,由于临床研究中都排除了转化型,FL,患者，,因此,这一领域,新药,研究数据较少,有,2,期研究报道免疫调节药物来那度胺治疗,转化型,FL,患者,ORR,达,57,，中位缓解,持续时间超过,1,年，中位,PFS,为,个月,2,其他新靶点的抑制剂，如,Aurora A,激酶抑制剂,(alisertib),，,BTK,抑制剂,(ibrutinib),，,PI3K,抑制剂,(idelalisib),以及,BCL2,抑制剂,(,GDC-0199/ABT199,),，,目前,正在惰性和,侵袭性淋巴,瘤患者进行研究，是转化型,FL,患者潜在的治疗药物,PD-1,是,B7,受体家族中的一员，作为免疫检查点,调节剂；,一项临床研究评估,Pidilizumab,(,一种,抗,PD-1,的,单克隆抗体,),在,DLBCL,患者,ASCT,后使用的疗效，患者包含了转化型,FL,患者,3,Casulo C, et al. Blood 2015; 125(1):40-47.,Czuczman MS, et al. Br J Haematol 2011; 154(4):477-481.,Armand P, et al. J Clin Oncol. 2013;31(33):4199-4206.,NCCN,指南对转化为,DLBCL,的治疗方案推荐,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 1, 2015.,中国,FL,诊断与治疗指南对,t-FL,治疗的推荐,目前对于转化性,FL,患者尚无标准的治疗措施，可采用转化后的侵袭性淋巴瘤的治疗方案,既往只接受过,温和化疗或,未接受过化疗,既往已接受,多种化疗方案,反复强烈治疗,蒽环类为基础的,联合化疗,放疗,化疗,利妥昔单抗,新药临床试验,IFRT,其他化疗方案,应考虑造血干细胞移植，特别,ASCT,，少数高选择的患者可尝试,allo-HSCT,化疗敏感,再次缓解,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南,(2013,年版,).,FL“Watch and Wait”,策略的演变及未来趋势及疑惑,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,低肿瘤负荷无症状,FL,患者,的定义,目前，,主要根据,GELF,肿瘤负荷标准,定义低肿瘤负荷无症状,FL,患者,：,不包括,以下其中,任何一条,的未经治疗的,FL,患者,1,Rueda A, et al. BMC Cancer 2012; 12:210.,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 1, 2015.,GELF,肿瘤负荷标准,2,受累淋巴结区,3,个，每个区域的淋巴结直径,3cm,任何淋巴结或结外瘤块直径,7cm,B,症状,脾大,胸腔积液或腹水,血细胞减少,(,白细胞,1.0x10,9,/L,和,/,或血小板,5.0x10,9,/L),专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,低肿瘤负荷无症状,FL,患者,的治疗策略,Dreyling M, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii76-82.,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 1, 2015.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,“Watch and Wait”,策略的演变,Portlock CS, Rosenberg SA. Ann Intern Med 1979;90:10-13.,Horning SJ, Rosenberg SA. N Engl J Med 1984; 311:1471-1475.,1984,年,Horning,发表回顾性研究表明转化发生率不受延迟治疗或立即接受治疗的影