抗菌药物PKPD

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,抗菌药物的,PK/PD,理论及临床应用,戴智勇,抗菌药物的药代动力学,(pharmacokinetics, PK),抗菌药物药效学,(,Pharmacodynamics,PD,),抗菌药物,PK/PD,研究基本理论,PK/PD,对不同类抗菌药物给药方案,的指导意义,内容简介,1.,吸收：,吸收半衰期,(T,1/2,),、生物利用度,(F),、,达峰时间,(,T,max,),、 血药峰浓度,(,C,max,),等,2.,分布：,表观分布容积,(,Vd,),、血浆蛋白结合率。,3.,代谢：,肝微粒体细胞色素,P-450,酶系统是药物生物转,化的主要酶系。,4.,排泄：,大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出,主要参数为：血浆消除半衰期,(T,1/2 ,),消除速率常数,(,Ke,),药物清除率,(CL),。,一、抗菌药物的药代动力学,(PK),1,、,MIC,、,MBC,最低抑菌浓度（,MICs,; Minimal Inhibitory concentrations),最低杀菌浓度（,MBCs,; Minimal Bactericidal Concentrations),通常以,MIC,50,、,MIC,90,、,MBC,50,、,MBC,90,来表示,MBC,与,MIC,值较接近时提示该药可能为杀菌剂。,二、,抗菌药物的药效动力学参数（,PD,）,优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性,图 浓度,-,累积抑菌率曲线,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,-1,0,1,2,3,4,5,6,7,抗菌药物浓度（,logC,）,累积抑菌率,（,%,）,2,、累积抑菌百分率,以,MIC,试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度,。,3,、杀菌曲线,是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。,曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。,4,、联合药敏指数（,FIC,）,FIC,指数,=,MIC,A,药联用,/MIC,A,药单用,+MIC,B,药联用,/MIC,B,药单用,FIC0.5-1,相加效应,FIC1-2,无关效应,FIC2,拮抗效应,（,Fractional inhibitory concentration index,）,左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（,n=30,）浓度,-,累积抑菌率曲线,注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用,5,、,抗菌药物后效应,（,Postantibiotic,effect,PAE,）,抗生素后效应（,postantibiotic,effects,，,PAE,）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。,对于,G,球菌，所有抗生素都有,PAE,；,对于,G,-,菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的,PAE,短,PAE,或无,PAE,见于,-,内酰胺类对,G,-,菌。,PAE,更新了传统的认为抗菌药物血药浓度,必须高于,MIC,水平的给药模式,抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据,MIC,、,MBC,、,FIC,、,Kcs,、,PAE,等为指导。,然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。,抗菌药物,PK/PD,研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 。,三、抗菌药物,PK/PD,研究基本理论,抗菌药物分类,主要药效参数,药物,时间依赖性,（短,PAE,）,Time above the MIC,45% interval,青霉素、头孢菌素类、氨曲 南、大环内酯（除阿奇霉素） 、林可霉素,时间依赖性,（长,PAE,）,24-hr AUC/MIC,阿奇霉素、四环素类、万古霉素、利奈唑胺、,碳青霉烯类、,替加环素、达托霉素,浓度依赖性,（长,PAE,）,Cmax,/MIC (810) 24-hr AUC/MIC,氨基甙类、氟喹诺酮类、,抗菌药的,PK/PD,分类,图,1.,加替沙星杀菌曲线,图,2.,阿米卡星杀菌曲线,图,3.,哌拉,西林,杀菌曲线,PK,PD,相关性体外杀菌曲线研究,注：从三种药物不同浓度对,E. coli ATCC25922,的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于,4MIC,处,.,四,. PK/PD,对不同类抗菌药物给药方案的指导意义,时间依赖性抗生素，,PK/PD,参数为,TMIC,。,到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。,多无,PAE,，浓度降至,MIC,期望值应为青霉素类,45,，头孢菌素类,50,，碳青霉烯类,35,，,TMIC,达到给药间期的,60-70%,，预期可达最佳细菌学疗效,临床上宜采用,1,日多次给药方案，以达到最佳疗效,。,-,内酰胺类给药方案,如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓度超过对化脓性金黄色葡萄球菌的,MIC,值维持时间超过,50%,给药间隔时间，其细菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无几。,I.,Gustafsson,et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy. Sept.2001,p.2436-2440,16,美罗培南对细菌,MIC=4,时的,%TMIC,及,Peak/MIC,给药方案,Time above MIC,（,h,）,TimeMIC (%),Peak/MIC,0.5g q6h,，,iv 60min,2.4h,39.8%,5,1.0g q8h, iv 60min,3.3h,41.5%,10,1g, q8h, iv2h,3.9h,48.3%,7.5,2g, q12, iv2h,4.9h,40.6%,12.5,*,基本属于时间依赖性，差异较大。红霉素对链球菌具有抑菌作用，证明与,-,内酰胺类相似符合,TMIC,，,TMIC,期望值为,40,50,，临床经验用药应每日多次给药。,阿齐霉素,T,1/2,长，能积蓄于巨噬细胞，有从细胞缓慢外排特点，可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。参数为,AUC,0-24,/MIC,，,期望值应大于,30,，临床只需每日,1,次给药即能取得理想疗效。,大环内酯类,PK/,PD,特性与给药方案,4,种大环内酯类药物,对肺炎链球菌的杀菌曲线,结果表明,2,种酮内酯类药物,Telithromycin,和,ABT-773,呈浓度依赖性,大环内酯类,为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。,氨基糖苷类,PK/,PD,特性与给药方案,氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来,PK/PD,研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。,氨基糖苷类对,236,例革兰阴性杆菌感染的患者,Cmax,/MIC,与临床疗效关系图,注：结果表明,Cmax,/MIC,越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当,Cmax,/MIC,达到,8,12,时，临床有效率高达,90,，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。,浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强,持续长久的药效及,PAE,及,PALE,。,PK/PD,评价参数为,C,max,/MIC,，对常见细菌的期望值应在,8,10,以上。,临床用药建议在日剂量不变的情况下，单次给药，以获得较,1,日多次给药更大的,C,max,耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管,C,max,相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。,PAE,也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效果增强，杀菌时间缩短，,PAE,延长，细菌暴露于高浓度后在低于,MIC,浓度下生长较慢。,浓度依赖性抗生素，,PAE,较长。,PK/PD,评价参数为,AUC,0-24,/MIC,与,C,max,/MIC,。,AUC,0-24,/MIC,期望值必须高于,100,125,，,C,max,/MIC,一般要求大于,8,。,毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用于这类药物的争议较大。,临床给药间隔时间可参考,t,1/2,、,PAE,、,C,max,/MIC,、,AUC,0-24,/MIC,，多数为日剂量,1,2,次给药。,应用环丙沙星治疗急性下呼吸道感染时，当,AUIC100,时，,20,天后只有,9%,的患者出现耐药细菌，而当,AUIC100,时，,82.4%,的患者出现耐药细菌。研究表明，当喹诺酮类的,AUIC100,时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在,90%,以上；倘若,AUIC345,(n=21),(n=32),治疗呼吸道感染，万古霉素,AUC,24,/MIC 345,时，疗效更佳,一项对,70,例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在,10-30mg/mL,，评价万古霉素,AUC/MIC,与临床疗效关系的研究,抗真菌药物,PK/PD,分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用,取决于峰浓度,抗菌作用与,同细菌接触时间密切相关,时间依赖且,PAE,或,T1/2,较长,两性霉素,B,、,棘白菌素类,氟胞嘧啶,吡咯类抗真菌药,主要参数,AUC,0-24,/MIC(AUIC),C,max,/MIC,主要参数,T,MIC,和,AUC,MIC,主要参数,T,MIC,PAE,T1/2,AUC/MIC,浓度依赖性,氟康唑剂量,/MIC50,时临床有效率可达,86%,以上,氟康唑不同给药剂量,/MIC,比值治疗粘膜,/,侵袭性念珠菌病总体临床治愈率,Pfaller,MA. Clinical Microbiology Reviews. 2006;19(2):435-47.,三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果,剂量,/MIC,有效率,(%),68%,86%,95%,98%,55%,0,20,40,60,80,100,6.25,50-75,100-300,400,36/65,52/77,53/62,135/142,123/125,6.25-12.5,小 结,时间依赖性抗生素,关键：优化细菌暴露于药物的时间,临床使用：采用持续静脉滴注或,1,日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间,浓度依赖性抗生素,关键：增加,AUC,0-24,/MIC,和,C,max,/MIC,临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时、参考半衰期可适当减少,。,谢 谢！,