药物效应动力学

单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药物效应动力学,1.掌握,重要概念： 效应、效能、效价强度、半数有效量、,半数致死量、治疗指数、副反应、,后遗效应、亲活力、内在活性、,pD,2,、 pA,2,；,2.熟悉(复习),主要受体类型；第二信使及其作用；,3.了解 主要作用机制；受体学说，受体药物反应动力学；,教学目的与要求,2,重点,重要概念；,难点,受体药物反应动力学；,重点与难点,3,血管收缩,血压升高,NE,-R,药物（理）作用:,药物与机体,细胞,相互分子之间,初始反应；,药,理（物）,效应：,药物作,用下，,引起,机体原有生理,生化功能改变或形态变化；,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应,4,药理效应的基本类型,（,Basic,Type,of Drugs,）,兴奋,(Excitation),：,原有功能,增强,；,肾上腺素升高血压；,呋塞米增加尿量；,抑制,(Inhibition),：,原有,功能,降低,；,地西泮催眠；,阿司匹林退热；,利用药物的兴奋和抑制效应,纠正机体的病理状态，,使之恢复正常水平而防治疾病。,5,药物作用的方式（,Action,mod,of Drug,）,直接作用（,Direct Action,）,药物对所接触的器官，细胞直接产生的作用。,NE激动血管内皮细胞膜上受体，血管收缩、血压升高；,间接作用（,Indirect Action,）,通过机体反射机制或生理性调节间接产生的药物作用。,NE激动血管内皮细胞膜上受体，血管收缩、血压升高,反射性,心率减慢,6,药物作用的选择性,（selectivity of drug action）,药物在适当剂量时,只对少数组织器官发生比较明,显的药理效应, 而对其它器官或组织的作用较小,或不发生药理效应。,药理效应的范围与药理效应的选择性有关。,选择性强范围窄,针对性强；,选择性差范围广，针对性差，副作用多；,选择性的基础是机体组织细胞结构、生化功能存在差异；体内药物分布不均匀；,7,青霉素,只对G+细菌细胞壁合成有抑制作用,杀菌效应只针对G+细菌,选择性强，抗菌谱窄,。,阿托品,阻断M-受体， M-受体的广泛分布（腺体、内脏、,血管、心脏、神经系统等）,产生多种药理效应,选择性差，效应广泛,。,8,9,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,二、治疗作用和不良反应,(Therapeutic Effects and Adverse Reactions),9,10,药物 作用,副反应,毒性反应,后遗效应,停药反应,变态反应,对因治疗,对症治疗,补充,(,替代,),治疗,治疗作用,符合用药/治,疗目的，利,于防病治病；,不良反应,不符合用药/治疗目的，对机体不利（不适/危害反应）；,10,对因治疗（etoiological treatment）：,消除原,发病因子，彻底治愈疾病。,如抗生素治疗细菌感染，,解毒药促进体内毒物消除； （治本）,对症治疗（symptomatic treatment）：,改善症状；,危重急症时尤为必需。休克、心衰、高热、惊厥、剧痛等,；（治标）,（灵活运用，急则治标，缓则治本或标本兼治 ）,补充(替代)治疗,（supplement,&,replacement,treatment）：,补充体内营养/代谢物质不足；,治疗作用（therapeutic effect）,11,12,口干,抑制,唾液分泌,扩瞳,抑制瞳孔括约肌,心率,解除迷走神对,心脏的抑制,解痉,松弛平滑肌,阿 托 品,Atropine,不良反应（adverse drug reaction ADR）,副反应（side reaction）：,在治疗剂量时产生的,与用药目的无关的作用，患者感到轻微不适或痛苦。,可预知,难避免,不严重,可预防,药物选择性差所致。,12,毒性反应,(Toxic reaction),用量过大或过久/体内蓄积过多，对机体功,能、形态产生的损害性反应。,较严重，多数难预知，应避免,（剂量，疗程，药物相互作用，机能与病理状态等）。,急性毒性,(Acute toxicity),：,短期内过量用药引起的毒性反应。循环、呼吸、神经系统损害；,慢性毒性,(Chronic toxicity),：,较长时间用药逐渐发生的毒性反应。肝、肾、骨髓、内分泌系统损害；,13,特殊毒性,(,special,toxicity),致畸胎,（teratogensis）,胚胎发育的头三个月内，有,丝分裂处于活跃阶段，分化快，最易受药物影响，,致胎儿畸形；,致突变,（mutagenesis）,致DNA分子的碱基对排列顺,序改变；,致癌,（carcinogenesis）,致恶性肿瘤发生；,14,后遗效应（after effect）：,停药后，血药浓度,降到阈浓度以下残存的药理效应。,巴比妥 催眠 次晨困倦、疲乏；,久用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，,持续数月难恢,复,；,停药反应（withdrawal reaction）：,长期用药,后突然停用，原有疾病加剧 （回跃反应）；,如突然停用可乐定，次日血压明显回升。,15,变态反应,（allergic reaction ）,药物引起的各种免疫反应。,见于过敏体质病人；,特点：,反应性质与药物原有效应、用量无关；,反应程度差异大；,表现因人因药而异,皮疹、药热、造血系统抑制、,肝肾功能损害或休克。,；,药理性拮抗剂无效；,16,致敏源可能是药物本身或其代谢产物或其杂质或其,辅料。,大分子多肽或蛋白质药物可能,直接具有抗原性,；,小分子物质可做为,半抗原,通过与体内蛋白结合形成,抗原。,D + P DP,（半抗原） （全抗原）,抗体产生约需7-10天，再次接触而发病。,用药前要做皮试！,17,第二节 药物剂量与效应关系,（,Dose-effect Relationship）,一定范围内，,药物剂量/浓度,与,药理效应,成正比。,药理效应强弱与剂量/浓度大小之间的关系。,通常用量-效曲线表示：,18,1、量反应及其量效曲线（graded response,curve,）,效应强弱随剂量增减,呈连续性量的变化,量反应；,，,效应可用具体数量或反应百分率表示：,如,血压,、,心率,、,血糖,、,肌肉张力,等，,足直双方曲线,对称S型曲线,19,2、质反应量效曲线,（quality response,curve,）,效应强弱随剂量增减呈连续性,质变质反应。,死亡/存活，清醒/麻醉，,阳性/阴性、全/无等。,效应,用阳性率或阴性率,表示。,20,药物浓度或剂量的,累计阳性反应率,作图典型的,S型量效曲线；,药物浓度或剂量的,区段阳性反应频率,作图,常态分布曲线；,对数浓度,量效曲线中的几个重要位点,21,效应,药物浓度,100%,50%,0,最小有效浓度（阈浓度）,最小有效量,（minimal effective dose）,/,最小有效浓度,（,minimum effective concentration）,引起效应的最小药量或药物浓度,（,阈剂量/阈浓度）,22,效应,药物浓度,100%,50%,0,最大效应,最大效应（效能 ，maximal effect，Emax）,随药量增加，效应强度也相应增强，当效应增强到最大程度后再增加药量，而效应不再增强。,在一定剂量范围内，效应与剂量成正比,效能反应药物,产生效应具有的能力（内在活性）。,由药物固有性质所决定。,效应的极限,23,效应,药物浓度,100%,50%,0,最小有效浓度（阈浓度）,半数有效量,（50% effective，ED,50,）,引起50%最大效应强度的剂量或浓度。,ED,50,引起50%动物阳性反应的剂量或浓度。,24,效应,死亡,年,LD,50,越大，药,物越安全,半数致死量,（50% lethaldose，LD,50,）,引起50%实验动物死亡的剂量或浓度。,25,治疗指数,(Therapeutic Index，TI),表示药物安全性,(应3),效应,死亡,TI=,安全系数,=,LD,5,ED,95,可靠安全系数,=,LD,1,ED,99,TI,=,LD,50,ED,50,26,效应,药物浓度,100%,50%,0,效价强度,（potency,）,反映药物与靶细胞亲和力的大小,。,用于,几种性质相同的药物等效剂量的效价比较,引起等效应的相对浓度或剂量。剂量越小，效价强度越大。,27,四种药物的效能,与效价强度比较,28,斜率（slope）,量效曲线,在效应量的16%-84%区段大致呈直线，该段,直线与横标夹角的正切值,称量效曲线的斜率。,斜率大（陡）,说明药量的微小变化即可引起效应的明显改变/药效较剧烈， ；,斜率小（较平坦）,说明药效较温和。,29,个体差异（ individual bariability ）,药量相同时,，不同个体之间反应强度的差异；,或,反应强度相同时,，不同个体接受的药量不一定相等。,曲线上用平均数标准差表示。,曲线上,曲线上的某点是效应平均值；,纵向，,表示效应强度标准差范围；,横向，,表示药量标准差范围；,30,第三节,药物的构效关系,药物化学结构与药理效应或毒性之间的关系,（structure activity relationship，SAR）,。,认识药物的分类、作用特点，指导合理用药；,定向设计合成更有价值的新药；,计算机辅助药物设计中发挥作用。,31,第四节 药物作用机制, 影响酶的活性：, 影响离子通道：, 影响核酸代谢：, 参与或干扰细胞代谢：, 影响生理物质转运：, 影响免疫功能：, 影响基因, 理化反应, 通过受体,32,内源性配体,信息放大系统,生理、药理学反应,Receptor,药物,一、受体的概念,受体,(receptor)：能识别相应生物活性物质（配体），并与之结合，且通过中介的信息转导与放大系统，触发生理或药理效应的生物大分子物质（蛋白质）。,存在于胞膜上或胞内,第五节 药物受体,33,受体的特性,特异性（,Specificity）,：与配体结构非常相似；,灵敏性,（Sensitivity）,：只需与很低的浓度的配体结合即,产生显著的效应；,饱和性,(Saturable),：受体数量有限，配体与受体结合可,呈饱和性；,可逆性,(Reversibility),：,：受体复合物可以解离；,多样性,(,multiple-variation)：,同一受体可广泛分布不同的,细胞产生不同效应，受生理病理药理因素调节，结构与,功能处于动态变化之中。,34,二、药物与受体相互作用,学说,占领学说（occupation theory）,Clark 1926年,Gaddum,1937年,分别提出：,受体与药物结合才能被激活产生效应；,效应的强度与占领受体成正比；,结合是可逆的；,符合质量作用定律，,35,1954年Ariens修正,占领学说,：,药物与受体结合产生激动效应需要,两个条件：,药物对受体有,亲,和力（affinity） ：,药物与受体,结合的能力；,药物有,内在活性（intrinsic activity） ：,产生,效应的能力；,对受体有亲和力，内在活性的药物产生激动效应；,有亲和力而无内在活性的药物，可与受体结合，,但不产生激动效应，而产生拮抗或阻断效应。,36,1956年Stephenson修正占领学说：,活性高的药物只需与小部分受体结合即可产生,E,max,，未占领的受体为,储备受体,。,拮抗药必须全部占领受体才能发挥拮抗效应。,激动药占领的受体须达一定阈值后才显效，当达阈,值后被占领的受体数目增多时，效应也随之增强。,对阈值以下被占领的受体称,沉默受体,(silent,receptors)。,37, 速率学说（rate theory）,Paton于1961年提出，药物作用,决定于药物与受体,结合速率和解离速率（药物分子与受体碰撞的频,率）。,药物的效应与其占领受体的速率成正比，,与药物,占领的受体数量无关。,38,二态模型学说,（two model theory）,受体存在,R,a,及R,i,两种状态，,动态平衡，相互转变。,激动药与R,a,亲和力大，结合后产生效应；,拮抗药与R,i,的亲和力大，结合后不产生效应；,激动药与拮抗药同时存在时，,其拮抗作用取决于激,动药-R,a,与拮抗药-R,i,两种复合物的比例，,激动药-R,a,多，拮抗作用小，,拮抗药-R,i,多，拮抗作用大。,部分激动药与R,i,及R,a,均具有不同程度的亲和力，,既,可和R,a,结合产生轻微的激动受体的作用，又可与R,i,结合产生部分阻断激动药的作用。,39,结合的,RaR,i,（大50左右）,结合的,RaR,i,结合的,RaR,i,40,三、药物受体反应动力学,（药物与受体相互作用）,受体与药物的结合符合质量作用定律，用下式表示：,A+R AR E,（1）,K,D,(,解离常数,),=,A 药物; R 受体; AR 受体复合物;E 效应;k,1,结合速率常数,、,k,2,解离速率常数；,k,1,k,2,反应平衡时：,=,k,1,k,2,AR, AR ,设：受体总量为R,T ，,即R,T,= AR + R , R = R,T, AR ,代入式（,2,）,（2）,K,D,=,A,（R,T,AR）,AR,（3）,经整理、移项、推导：,41,（4）,说明受体相对结合量,（AR / R,T,）,，决定效应的相对强弱,（E/Emax）,即在药物的内活性不变时的效应强弱决定于药物本身浓度,A,、受体总量,R,T,和药物与受体的,亲和力,（即,K,D,值）。, AR,A ,R,T,K,D,+ A ,=,（4）,E AR A,Emax R,T, K,D,+A,=,=,（5）,式（5）是受体与药物反应动力学的基本公式，Langnuir公式；,42,若,A,0,，则,AR,E,0,，即无效应产生；,若,A,K,D,时，,K,D,可忽略不计，此时则,AR,R,T,Emax,（,AR,max,）,AR AR, R,T,R,T,E AR A,Emax R,T, K,D,+A,=,=,（5）,= r,=100%,时，,若设,若 r =,50%,时，即一半的受体被结合：,即达到最大效应，表示有限的受体结合,部位被饱和；,A,=,r,1- r,K,D,A=,K,D,43,K,D,的概念：,表示A与R的亲和力，即,引起最大效应一半时（50%受体被占领时）所需药物的剂量（浓度）。,50%受体被占领时，,A,K,D,；,K,D,越小，,A,与,R,的亲和力越大；,K,D,越大，,A,与,R,的亲和力越小；,即,K,D,与A和R的,亲和力成反比；,若将,K,D,取负对数,（-log,K,D,）,=,PD,2,引起50%效应时药物剂量的负对数(亲和力指数)，,则,：,pD,2,与药物和受体的亲和力成正比,pD,2,越大，亲和力越大。,44,45,药物与受体结合产生效应不仅需要亲和力，还需要,内在活性，,后者决定药物与受体结合时产生效应的大小。,用表示内在活性大小，,通常为0 1，,将公式（5）加入这一参数：,（5）,（ 6 ）,当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱；,当内在活性相等时其效应强度取决于亲和力大小；,E AR A,Emax,R,T,K,D,+,A,=,=,AR,R,T,E,E,max,=,46,47,四、激动药与拮抗药,激动药（agonist）：,既有亲和力，又有内在活性药物，能与受体结合并激动受体而产生效应。,根据亲和力，内在活性不同可分为：,完全激动药（full agonist）有较强的亲和力和内在活性的药物。,如,吗啡,等；,48,部分激动药（partial agonist）有较强的亲和力，,但内在活性不强，,只引起较弱的激动效应，与激,动药共用还可拮抗激动药的部分效应，表现部分,阻断作用如,喷他左辛,等；,反向激动药（inverse agonist）,与受体结合后可引,起受体的构象向非激活状态方向转变，,引起与原,激动药相反的效应,。如苯二氮卓类药物。,49,拮抗剂（antagonist）：,有较强的亲和力，而无内在活性的药物。,如,纳洛酮,是阿片受体、,普萘洛尔,是受体拮抗药。,有少数拮抗药以拮抗作用为主，兼有微弱的内在活性表现出一定的激动受体的效应,部分拮抗药。,如,氧烯洛尔、吲哚洛尔,等受体部分拮抗药。,根据拮抗药与受体结合是否可逆，可分为：,50,竞争性拮抗药（competitive antagonists）,与激动药竞争相同的受体，结合是可逆的。,通过增加激动药的剂量可与拮抗药竞争结合部位，可使激动药量效曲线平行右移，但最大效应不变。,阿托品是乙酰胆碱受体的竞争性拮抗药。,51,递增剂量的激动药,递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,对数浓度（激动药 ）,最大效应（%）,剂量比,52,竞争性拮抗参数（pA,2,） 竞争性拮抗药亲和,力参数,激动药与拮抗药合用时，拮抗药使,2倍浓度的激动药,产生的效应,恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应,，此时所加入,拮抗药的摩尔浓度的负对数值。,反映,竞争性,拮抗药的拮抗强度，,pA,2,越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强。,判断激动药的性质,，如两种激动药被同一拮抗药拮抗，若二者pA,2,相近，说明该二激动药是作用于同一受体。,53,非竞争性拮抗药,(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist),拮,抗药与受体结合是相对不可逆的；,通过增加激动药剂量,也不能恢复到无拮抗药时的,最大效应（,Emax,），,随着此类,拮,抗药剂量的增加，,激动药量效曲线逐渐下移。,拮抗药与受体呈强键结合,（牢固）,，相当于,灭活了部分受体,（,减少了能结合受体的数目,）；,拮抗药,引起,受体构象变化，,使激动药不能与受体正常结合，加大剂量也不能竞争性对抗。,54,非竞争性拮抗参数,（,pA,2,）,减活指数，非竞争性拮抗药亲和力参数,使激动药的最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数。,pA,2,/,越大，,所需非竞争性拮抗药浓度越小，,非竞争性拮抗作用越强。,55,第六节 跨膜信息传递与细胞内信使,跨膜信息传递（transmembrane signaling）,细胞外信息分子特异地与,细胞膜表面的受体结合,（识别）,刺激细胞,产生,细,胞内调节信号,并传递,到细胞特定的反应系统（转导）而产生应答（效,应）的过程,；,细胞内信使（,Intracellular,messenger）,细胞内调节信号的物质；,56,一、受体类型,根据跨膜信息传递机制（根据受体蛋白结构、信,号转导过程、受体的位置等特点）对受体分类：,G蛋白偶联受体,配体门控离子通道受体,酪氨酸激酶受体,细胞内（核）受体,细胞因子受体,其他酶类受体,57,G蛋白偶联受体（G protein coupled receptors）,；,由鸟苷酸（GTP）结合调节蛋白（G蛋白）,组成的受体超家族；,发现40多种神经递质及多肽激素的受体是通,过与G白偶联后产生作用的：,肾上腺素、乙酰胆碱M、组胺、5-HT、 DA、,阿片类、前列腺素等。,58,G蛋白分为4种主要类型和多种亚型：,兴奋性G蛋白（GS）；,抑制性G蛋白（Gi）；,磷脂酶C型G蛋白（Gp）；,转导素(Gt)及G。,受体结构有共同的基本特征：,59,350500,个氨基酸残基组成，,7,个,-,螺旋反复穿过细胞膜 ；,内侧及外侧的,氨基酸在,不同的,GPR,组成不同，导致,对,配体特异性,；,细胞内,侧,丝氨酸及苏氨酸残基是磷酸化位点,（,GP,结合区）。,60, G蛋白由、三个亚基组成三聚体。, 静息时与GDP结合，激活时分解为- GDP亚基及、亚基二聚体。, -GDP与配体受体复合物偶合，继之使GDP被GTP置换成-GTP复合物， -GDP再从受体结合中释放出来，并与反应体分子相互作用。, 亚基有GTP酶活性，使,- GTP复合物水解成,GDP，恢复GDP-状,态再进入循环。,61, 配体门控离子通道受体,(,ligand-gated ion channel receptor,),内源性配体有乙酰胆碱、GABA、苷,氨酸、谷氨酸等。,有配体结合部位及离子通道两部分。,由5个亚单位组成，每亚单位,肽链往返4次跨过细胞膜构成离子,通道。 Na,+,、K,+,、 ca,2+,等通道；,受体激活后，受体变构，离子通道,开放或关闭，改变细胞膜内外离子,流动状态，从而传递信息引起细胞,膜除极化或超极化产生兴奋或抑制,效应。,62,酪氨酸激酶受体,（tyro-sine Kinase receptor family)又称生长因子受体,；,配体 胰岛素、胰岛素样生长子、,表皮生长因子、血小板生长因子,等；,具有内在酪氨酸激酶活性；,具有共同特征：,膜外有配体结合区,中间有跨膜段,胞内有可被磷酸化的酪氨酸残基,（酪氨酸激酶活性区）。,63,配体与细胞外段结合,构型改变,酪氨酸激酶活化,残基磷酸化,激活细胞内蛋白激酶,DNA、RNA合成加速,蛋白合成加速,产生生物学效应,64,Effect,细胞内受体,（intracellular receptor）,存在于胞浆或胞核内,配体 甾体激素、甲状腺素、维,生素A、D等。, 配体与细胞浆内受体结合成复,合物再进入核内,与特异性DNA位,点（基因启动因子）结合，促,进相关基因转录，诱导生成介,质蛋白，产生效应。,65,二、细胞内信号转导,大多数第一信使不能进入细胞内，而是与细胞膜表面受体结合后通过第二信使将所获信息放大、分化、整合并传给效应物（酶），才能产生特定的生理、药理效应。,第二信使是第一信使作用于靶细胞后，刺激胞浆内产生的信息分子，是细胞外信息与细胞内效应之间必须的中介物。,目前已肯定的第二信使,cAMP、cGMP、IP,3,、DAG及Ca,2+,；,66, CAMP,是最早发现的第二信使；,CAMP是ATP经AC作用的产物， 受体、D,1,受体、H,2,受体等通过G,S,使AC活化，ATP水解 cAMP激活蛋白激酶A（PKA）蛋白质磷酸化生理、药理效应（心脏兴奋、平滑肌松弛等）；,a受体、D,2,受体、M,2,受体通过G,i,，抑制AC CAMP,cGMP,是GTP经GC作用的产物；,cGMP作用与cAMP相反；,cGMP 激活蛋白激酶C（PKC）改变蛋白质磷酸化状态,cAMP相反效应（心脏抑制、血管扩张等）；,67, 肌醇磷脂（inositol phospolipids ，IP ）,a,1,、H,1,、M,1,、M,3,、5-HT,2,等受体与相应激动药结合后、,通过G,p,激活PLC 使PIP,2,水解 DAC 、 IP,3,；,DAC激活PKC靶蛋白磷酸化 腺体分泌、血小板,聚集、中性粒细胞活化、细胞生长、代谢、分化；,IP3 促进钙池释放钙；,钙离子,钙对细胞功能有重要调节作用（肌肉收缩、递质释放、腺体,分泌、白细胞、血小板活化等）。,细胞内钙激活PKC与DAC起协同作用，且共同促进其他信息传,递蛋白及效应蛋白的活化，,68,第三信使,生长因子、转化因子等。,担负细胞核内外信息传递，传导蛋白以及某些,癌基因产物，参与基因调控，细胞增殖和分化以及,肿瘤形成等过程。,69,复习与思考:,1、药物不良反应包括哪些类型？各举一例说明。,2、从药物的量效曲线上可以获哪些有关资料？,3、评价药物安全性有哪些常用指标？,4、亲活力、内在活性；,竞争性拮抗药、pD,2,pA,2,？,5、拮抗药、竞争（非竞争）性拮抗药？,6、目前已肯定的第二信使有哪些？,70,谢谢！,